Міністерство охорони здоров’я україни національний фармацевтичний університет




Сторінка1/8
Дата конвертації31.08.2017
Розмір1 Mb.
  1   2   3   4   5   6   7   8

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ


Олексієнко Тетяна Олександрівна

          1. УДК 547.541.521:547.544.3:547.831.7:547.551.55



СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

2-R-4-МЕТИЛ-6-R’-СУЛЬФОНІЛХІНОЛІНІВ

15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія


АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків – 2013

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі медичної хімії Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров’я України.
Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

ГРИЦЕНКО Іван Семенович

Національний фармацевтичний університет,

завідувач кафедри медичної хімії
Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

ДЕМЧЕНКО Анатолій Михайлович

Інститут фармакології та токсикології

АМН України,

завідувач відділом синтезу біологічно

активних речовин
доктор хімічних наук, професор

СВЄЧНІКОВА Олена Миколаївна

Харківський національний педагогічний

університет ім. Г. С. Сковороди,

завідувач кафедри хімії

Захист відбудеться «21» листопада 2013 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий «17» жовтня 2013 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

професор В. А. Георгіянц

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Інтенсивний розвиток синтетичних досліджень на основі гетероциклічної системи хіноліну обумовлено широким застосуванням в медичній практиці лікарських препаратів хіноліну природнього та синтетичного походження. Як відомо, похідні хінолінів зарекомендували себе як сполуки з протималярійною, антимікробною, протипухлинною, антиоксидантною, протизапальною активністю та сполуки, на основі яких можна здійснити чисельні хімічні перетворення шляхом введення фармакофорів, які приводять до виникнення нового виду біологічної активності або посилення вже відомого. Перспективними в цьому плані можна вважати сульфопохідні 2-хлорохіноліну, які є зручними проміжними сполуками для створення на їх основі нових біологічно активних сполук, що пояснюється наявністю реакційноздатного атома хлору, а також функціонально та біологічно активної сульфогрупи. Крім того, на сьогодні в літературних джерелах існує досить обмежена кількість даних щодо вивчення та застосування описаних речовин в сучасній медицині.

Враховуючи вищезазначене, одержання ряду біологічно активних сульфопохідних 4-метил-2-хлорохінолінів та 2-R-4-метилхінолінів на їх основі є актуальним та перспективним напрямком досліджень в плані пошуку нових лікарських речовин.



Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України «Хімічний синтез і аналіз біологічно-активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження» (номер державної реєстрації 0103U000475) та проблемної комісії МОЗ та НАМН України з напрямку «Фармація» (протокол № 47 від 20 червня 2007 р.).

Мета і завдання дослідження. Основною метою роботи є цілеспрямований пошук біологічно активних речовин в ряду похідних 2-R-4-метил-6-R’-сульфоніл­хінолінів, дослідження фізико-хімічних і фармакологічних властивостей синтезованих сполук та встановлення закономірностей зв’язку «структура – біологічна активність».

Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні завдання:



  • розробити оптимальні шляхи синтезу 4-метил-2-хлорохінолін-6-алкіл-(гетерил-, арил-)сульфамідів.

  • розробити методики синтезу сульфопохідних 2-алкіл(арил-,гетерил-)аміно- 4-метилхінолінів та 2-алкокси-4-метилхінолінів.

– вивчити фізико-хімічні властивості та дослідити фармакологічну активність синтезованих сполук, а також проаналізувати зв’язок «структура – активність».

  • виділити найбільш перспективні біологічно активні сполуки для поглиблених фармакологічних досліджень та розробити для них методи якісного та кількісного аналізу.

Об’єкт дослідження – синтез, вивчення фізико-хімічних та фармакологічних властивостей сульфопохідних 2-R-4-метилхінолінів.

Предмет дослідження – розробка методів синтезу, вивчення фізико-хімічних і біологічних властивостей похідних сульфамідів і сульфонів 2-R-4-метилхінолінів, встановлення будови синтезованих речовин методами УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н-спектроскопії, планування фармакологічного скринінгу, встановлення можливих закономірностей зв’язку «структура – активність» в ряду синтезованих сполук.

Методи дослідження – органічний синтез, хімічні та фізико-хімічні методи аналізу органічних сполук (температура плавлення, елементний аналіз, УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н -спектроскопія, мас-спектрометрія, хроматографія в тонкому шарі сорбенту (ТШХ)), методи дослідження біологічної активності сполук.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено препаративні методики синтезу ряду нових арил- та алкіламідів 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфокислоти на основі 1,2-дигідрохінолін-2-ону.

Уперше доведено, що амідування 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфохлориду відповідними ароматичними, аліфатичними та гетероциклічними амінами перебігає з утворенням 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфамідів.

Уперше досліджено реакцію синтезу 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфа­мідів. Відпрацьовано оптимальні умови одержання цільових сульфамідів шляхом попереднього амідування 4-метил-7-хлоро-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфо­хлориду з подальшим перетворенням у відповідні аміди 2,7-дихлоро-4-метил­хінолін-6-сульфокислоти.

Уперше досліджено реакцію нуклеофільного заміщення сульфопохідних 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфамідів з ароматичними, аліфатичними, гетеро­циклічними амінами та деякими алкоксидами в різних умовах. Доведена можливість одержання 2-ариламіно-4-метилхінолін-6-сульфамідів в умовах реакції Ульмана. Встановлено, що 2-алкіл-(гетерил-)аміно-4-метилхінолін-6-сульфаміди найбільш доцільно одержувати в умовах мікрохвильової активації.

Уперше одержано ряд похідних 2-алкокси-4-метилхінолін-6-бензилсульфону шляхом алкілування 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфінової кислоти та подальшою взаємодією утвореного 4-метил-2-хлорохінолін-6-бензилсульфону з відповідними алкоксидами.

В процесі виконання роботи синтезовано 85 нових сполук, серед яких знайдені речовини з антимікробною, діуретичною та гемостатичною дією, а також виявлені закономірності зв’язку біологічної дії синтезованих сполук від їх хімічної структури.

Наукова новизна результатів дослідження підтверджена патентом України на корисну модель № 75945.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені методики синтезу та досліджені закономірності зв’язку «структура – активність» можуть бути використані для подальшого цілеспрямованого пошуку біологічно активних речовин з антимікробною, діуретичною та гемостатичною активністю серед похідних сульфонів та сульфамідів 2-R-4-метилхінолінів.

Результати наукових досліджень впроваджено в науково-дослідний та навчальний процес кафедри технології органічних речовин та фармацевтичних препаратів ДВНЗ «Український державний хіміко-технологічний університет», науково-дослідної лабораторії «Синтез біологічно активних речовин» Херсонського державного університету, кафедри хімічних технологій і біохімічного синтезу Херсонського національного технічного університету, кафедри медичної та біоорганічної хімії Харківського національного медичного університету, кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету «Львівська політехніка», кафедри органічної та біоорганічної хімії Запорізького державного медичного університету.



За результатами досліджень запропоновано для поглибленого фармакологічного дослідження діетиламід 2,7-дихлоро-4-метилхінолін-6-сульфонової кислоти, який проявляє виражену діуретичну активність (патент України на корисну модель № 75945 від 25.12.2012).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено літературно-патентний пошук джерел інформації за темою дисертаційної роботи, виконано експериментальну синтетичну частину роботи, здійснено інтерпретацію ЯМР 1Н-, ІЧ-, УФ- та мас-спектрів одержаних сполук, узагальнено результати біологічних досліджень, а також проведено аналіз зв’язку «будова – фармакологічна активність».

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертації доповідався на Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Крим, 2010), VII Національному з’їзді фармацевтів України: сьогодення та майбутнє України (Харків, 2010), XXII Українській конференції з органічної хімії (Ужгород, 2010), ХХІХ Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Ліки людині» (Харків, 2012), Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (Харків, 2012), ІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих учених та студентів «Здобутки та перспективи розвитку фармацевтичної та медичної галузі в сучасному світі» (Луганськ, 2012).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових праць, з них 6 статей у фахових наукових виданнях, 8 тез доповідей, одержано 1 патент на корисну модель.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох розділів експериментальної частини, загальних висновків, списку літературних джерел, додатків. Загальний обсяг дисертації складає 151 сторінку. Робота ілюстрована 51 схемою, 19 рисунками і 21 таблицею. Перелік використаних літературних джерел містить 232 найменувань, з яких 194 – іноземні.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі дисертації зазначена актуальність обраного напрямку дослідження, сформульовані мета та задачі роботи, виділені основні об’єкти дослідження, а також відзначено наукову новизну та практичне значення одержаних результатів.



Розділ 1. Синтез та біологічна активність похідних 2-заміщених хінолінів представляє собою огляд наукової літератури, в якому представлені та систематизовані дані щодо методів синтезу похідних 2-хлорохінолінів, 2-аміно­хінолінів, 2-алкоксихінолінів та 2-тіохінолінів, проаналізовані їх хімічні властивості та фармакологічна активність, а також зазначене їх розповсюдження в природі.

Розділ 2. Синтез 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфамідів, їх фізико-хімічні властивості та антимікробна активність. За результатами попередніх досліджень, проведених на кафедрі медичної хімії Національного фармацевтичного університету, було показано, що 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-алкіл­сульфаміди проявляють протимікробну активність. Продовжуючи цілеспрямовані дослідження в області хімії сульфопохідних хінолінів, нами були одержані відповідні хіноліни, які в другому положенні гетероциклу замість карбонільної групи містять атом хлору, а також проведено вивчення їх антимікробної активності.

Як вихідну сполуку для синтезу 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфамідів було використано 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфохлорид, одержаний сульфохлоруванням хінолону 3, одержаного в процесі конденсації аніліну 1 з ацетооцтовим естером за методом Кнорра та подальшою гетероциклізацією в середовищі концентрованої сульфатної кислоти аніліду 2 (схема 1):



Схема 1

Для синтезу цільових 4-метил-2-хлорохінолін-6-сульфамідів 7а-о розроблено два методи, які є досить схожими між собою, але відрізняються тим, на якому етапі застосовується POCl3 (схема 2):



Схема 2

За методом А, нами спочатку проводилось амідування сульфохлориду з наступною заміною карбонільної групи в положенні 2 на атом хлору. Реакція амідування перебігає при нагріванні сульфохлориду
  1   2   3   4   5   6   7   8


База даних захищена авторським правом ©uchika.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка