Реферат до роботи «Створення засобів та технологій еферентної терапії на основі нанокремнезему»




Скачати 163,24 Kb.
Дата конвертації29.12.2016
Розмір163,24 Kb.


РЕФЕРАТ

до роботи «Створення засобів та технологій еферентної терапії на основі нанокремнезему»

Еферентна терапія – напрямок терапії, що полягає у виведенні з організму токсичних речовин екзо- або ендогенного походження. Ще класик прадавньої медицини Гіпократ писав, що «Медицина – це додавання та віднімання: віднімання всього того, що зайве, а додавання того, чого не вистачає». Серед чисельних «старих» та сучасних методів видалення з організму «лишнього» почесне місце через простоту, безпечність та ефективність займає сорбційна терапія.

Нашу увагу привернув пірогенний високодисперсний аморфний кремнезем – (ВДК, аеросил, нанокремнезем), вирбництво якого налагоджено в Україні (м.Калуш) по технології відомої німецької фірми Degussa AG на виробничих площах дослідного виробництва Інституту хімії поверхні НАН України (ІХП). Цей продукт виявився придатним для створення лікарських препаратів ентеро- та аплікаційного призначення. Робота в цьому напрямку проведена на базі Вінницького національного медичного університету імені М.І.Пирогова (ВНМУ) у спільній ВНМУ – ІХП науково-дослідній лабораторії, створеній згідно постанови Президії АН УРСР №387 від 28 вересня 1988 року,

МЕТА ДОСЛІДЖЕННЯ

Вивчити медико-біологічні властивості нанокремнезему та на його основі розробити і впровадити в медичну практику ентеросорбенти, сорбенти аплікаційного призначення та технології їх застосування.

КОРОТКИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Наводимо перелік відомих та встановлених нами фізико-хімічних та медико-біологічних властивостей нанокремнезему, корисних для сорбентів медичного призначення - кремнеземна природа, високі дисперсність та адсорбційна активність, аморфність, відсутність пор, висока хімічна чистота, особливості будови поверхні часток ВДК, гідрофільність, висока здатність до зв’язування білків та мікроорганізмів.



Кремнеземна природа. Не можна виключити, що частки ВДК (згідно ефекту Хербст-Фолькхаймера) при пероральному прийомі в обмеженій кількості надходитимуть у внутрішнє середовище організму, але на відміну від часток інших речовин ВДК може бути використаний організмом в якості джерела «елементу життя» - кремнію.

Висока дисперсність. В принципі, чим вища дисперсність речовини, тим більша питома поверхня та адсорбційна активність. Проточастки аеросилу, які виникають в процесі спалювання SiCl4 у полум’ї водню або метану, мають розмір 1-2 нм (це близько до розмірів молекул білка), первинні частки – 4-50 нм. При контакті з водою виникають частки ще більших розмірів - агрегати та агломерати. Питома поверхня 1 г аеросилу різних марок коливається в межах 100-500 м2/г. Запропоновані нами препарати виготовляються з аеросилу А-300, що має питому поверхню 300 м2/г. При виготовленні Білого вугілля використовується аеросил А-400.

Амфотерність. Частки нанокремнезему складаються з кремнійкисневих тетраедрів (SiO4), але вони розміщуються без певного порядку, а це характерно для аморфних речовина. Для медицини аморфність – надзвичайно корисна властивість ВДК. Завдяки аморфності часток ВДК (в протилежність часткам з кристалічною будовою) виключається загроза механічного пошкодження контактуючих з ними клітин, наприклад, ентероцитів.

Відсутність пор. Частки ВДК мають тільки зовнішню поверхню, тобто є непористими. Для медицини цей факт також має певне значення, тому що у порівнянні з пористими сорбентами адсорбція на частках кремнезему токсичних речовин відбувається дуже швидко.

Висока хімічна чистота. Згідно ГОСТ 14922-77 масова доля діоксиду кремнію у аеросилах дорівнює 99,9%. Жоден з показників кількості домішок не перевищує вимог Фармакопей РФ та України (див. Фармстаттю 42У-224/225/226/227/-481-99). Це має певне значення, бо унеможливлює отруєння шкідливими домішками при курсовому лікування препаратами на основі ВДК.

Особливості будови поверхні часток ВДК. Поверхня ВДК містить силоксанові містки ≡Si–O–Si≡ та силанольні ≡Si–O–Н групи. Наявністю на поверхні нанокремнезему силанольних груп пояснюють такі властивості, як висока гідрофільність, від’ємний заряд та слабкі кислотні властивості. Сорбція низькомолекулярних речовин здійснюється в основному за рахунок від’ємного заряду поверхні, тому добре сорбуються позитивно заряджені (протоновані) сполуки – аміни (а до них відносяться медіатори алергії та запалення гістамін і серотонін), алкалоїди тощо. Наявність на поверхні силанольних груп дозволяє отримувати комбіновані препарати пролонгованої дії та підвищеної активності.

Гідрофільність. Порошок нанокремнезему змішується з водою у любих пропорціях і при цьому утворюється завись (суспензія). Речовина швидко осідає на дно з поступовим утворенням гелю. що містить біля 16 мл/г (15-20 мл/г) води. Завдяки високій гідрофільності ВДК в шлунково-кишковому тракті сприяє підвищенню вологої маси калу подібно харчовим волокнам. Особливо велике значення гідрофільність має для лікування ран. Порошок нанокремнезему, «натягуючи» на себе воду, а також мікроорганізми і токсини білкової природи, направляє потік рідини з країв рани назовні, що приводить до швидкого очищення та загоєння рани.

Зв’язування білків та мікроорганізмів. ВДК сорбує різні білки у кількості від 200 до 700 мг/г і серед сорбентів медичного призначення має найвищу здатність до поглинання білків. Тому можна вважати, що ВДК притаманна не просто спорідненість до білка, але навіть «протеофілія». Очевидно, саме завдяки наявності на поверхні мікроорганізмів різноманітних білкових утворень пояснюється здатність нанокремнезему зв’язувати величезні кількості мікроорганізмів – понад 10 млрд мікробних тіл/г та аглютинувати їх.

В таблиці 1 наведені порівняльні дані щодо поглинання білка (а саме альбуміна людини), мікроорганізмів (кишечної палички, стафілококів) та води нанокремнеземом та іншими сорбентами, що застосовуються для лікування гнійних ран. Як видно з таблиці, ВДК (Силікс) значно переважає по здатності зв’язувати білки (альбумін людини) та мікроорганізми (стафілококи, кишечну паличку) інші сорбенти, у тому числі шведський препарат Дебрисан та російський Гелевін. Крім того, ВДК має оптимальний для лікування ран осмо-гідрофільний коефіцієнт.


Таблиця

Порівняльна характеристика сорбентів, які використовуються для лікування ран. Наведені середні дані з п’яти визначень



Сорбент

(країна


розробник)

Сорбція

білку


мг/г

Сорбція мікробів

lg КУО/г


Осмотич. активність

%


Водопог-

линання


%

Осмогідро-

фільний


коефіціент

ВДК (Україна)

До 800

До 10

503

944

0,53

Дебрісан (Швеція)

65

До 8,9

52

281

0,19

АУВМ (Україна)

56

До 8

129

648

0,19

Целосорб (РФ)

8,5

До 9,7

459

1900

0,24

СКН (Україна)

8,6

До 8

108

258

0,42

Гелевін (РФ)

6,1

До 9,7

317

1826

0,17

Для споживача певне значення має також враження від препарату. Порошок нанокремнезему має приємний зовнішній вигляд (білий або білій з блакитним відтінком порошок), легко змішується з водою в будь-яких пропорціях, не має неприємного запаху та смаку.

Наведений вище стислий аналіз властивостей нанокремнезему вказав на доцільність випробовувань цієї речовини в якості нового засобу еферентної терапії – медичного сорбенту для ентерального та аплікаційного застосування.

В токсикологічних дослідженнях, проведених на 4 видах лабораторних тварин згідно вимогам Фармкомітету, виявлені нешкідливість нанокремнезему та його біосумісність з шкірою, слизовими оболонками та тканинами організму. Це було поштовхом для проведення досліджень специфічної активності, які виявили наявність антидіарейної, антитоксичної, гіполіпідемічної, ранозагоюючої дії та ряду інших лікувальних властивостей, що стало приводом для проведення клінічних випробовувань. Були розроблені та запатентовані два способи перетворення сировини (аеросилу А-300) в лікарські засоби шляхом позбавлення сировини крупних твердих часток – гриту.

Внаслідок успішних клінічних випробувань офіційно дозволено виробництво і застосування в медичній практиці таких лікарських засобів на основі нанокремнезему: Полісорб, Полісорб МП, Силлард П, Силікс та Атоксіл, придатних для місцевого і ентерального (перорального) застосування. Налагоджено виробництво також комбінованих препаратів та харчових домішок нанокремнезему з іншими речовинами (Силоглюкан, Лізосил, Лізетокс, Флотоксан, Біле вугілля, Еліміналь гель та інші).

Виявлено, що ентеросорбція препаратами-похідними нанокремнезему особливо ефективна при лікування діарей різного походження, ендотоксемій, які супроводжують більшість хвороб, а також захворювань, в патогенезі яких задіяні токсини білкової природи, антигени та алергени мікробного або іншого походження (кишкові токсикози, дисбактеріози, алергія тощо). Ефективним виявилось лікування препаратами на основі ВДК недіабетичних ацетонемій у дітей.

Розроблені технології застосування препаратів на основі ВДК для лікування гнійних ран, гострого деструктивного панкреатиту, кишкової непрохідності (інтраопераційно), санації гнійних порожнин. Показана здатність сорбентів на основі нанокремнезему прискорювати зсідання крові та зупиняти капілярні кровотечі, у тому числі з поверхневих ран, шлунку, кишечника, паренхіматозних органів.

Розроблені також на основі ВДК сорбційні пов’язки, пристрої, капсули тощо. Вказані пристрої та комбіновані препарати показали підвищену лікувальну ефективність, пройшли весь цикл доклінічних, а Флотоксан - і клінічних випробовувань, що вказує на можливість його швидкого впровадження в медичну практику.


НАУКОВА НОВИЗНА РОБОТИ

Ентеросорбенти на основі нанокремнезему проявляють лікувальну дію при діареях інфекційного і неінфекційного походження, Розкриті важливі механізми. Показано, що нанокремнезем знижує адгезію мікроорганізмів до слизової оболонки кишечника, блокує кишечну колонізацію, повністю попереджає дію стимуляторів секреції рідини в кишечнику – дезоксихолату натрію, циклічного аденозинмонофосфату та серотоніну, вірогідно, через вплив на відповідні рецептори.

Отримані докази того, що механізм лікувальної дії сорбентів кремнеземної природи в більшості випадків пов’язаний з високою здатністю до адсорбції білків. Справа в тому, що білкову природу мають чисельні фактори агресії мікроорганізмів, антигени та алергени мікробного та іншого походження, віруси та інші патогенні чинники. Завдяки присутності на поверхні мікроорганізмів різноманітних білкових утворень кремнеземні сорбенти здатні фіксувати великі кількості мікроорганізмів та викликати явище бакаглютинації. Білковий генез мають і основні «винуватці» ендотоксемій – так звані «середні молекули» вагою 500-5000 Да, їх ще називають «пептидами середньої молекулярної маси» Виявлено, що в присутності білків нанокремнезем набуває здатність сорбувати нетипові для нього речовини, наприклад, холестерол та жовчні кислоти. В процесі лікування гнійних ран виявлена здатність сорбента прискорювати згортання крові (кровозупинна дія), активувати лізис некротичних тканин рани (некролітична дія), гальмувати життєдіяльність мікрофлори. Характерно, що після контакту з нанокремнеземом значно зменшується кількість штамів мікроорганізмів, резистентних до антибіотиків. Фармкомітетом прийнята наша пропозиція – визначати специфічну активність кремнеземних сорбентів по здатності сорбувати білки. Розроблена нова методика визначення кремнію в біологічних об’єктах. Співробітниками ІХП на основі фізико-хімічних досліджень з використанням новітніх методів та сучасної апаратури отримані нові дані щодо механізмів адсорбції на поверхні нанокремнезему води, білків та низькомолекулярних сполук за участю встановлених адсорбційних центрів. Показано, що ферменти, фіксовані на матриці кремнезему, є більш стабільними і тривалий час зберігають свою каталітичну активність.
ПРАКТИЧНА ЗНАЧИМІСТЬ

Розроблені та втілені в медичну практику сорбенти медичного призначення – Полісорб, Полісорб МП, Силлард, Силлард П, Силікс, Атоксіл. Біле вугілля складається на 50% з нанокремнезему та на 50% з целюлози. Завдяки детоксикаційній та антидіарейній дії ентеросорбція за допомогою сорбентів на основі нанокремнезему використовується практично в усіх медичних закладах терапевтичного профілю. Ранозагоюючу та протизапальну дію нанокремнезему використовують при лікуванні хворих хірургічного профілю – в хірургії, акушерстві-гінекології, онкології, стоматології, офтальмології.

Ентеросорбенти на основі ВДК використовуються за ендотоксикозів любого походження. Відомо, що синдром ендотоксемії супроводжує більшість захворювань, а зниження рівня токсинів в крові об’єктивно сприяє успішному лікуванню основного захворювання. Ентеросорбенти застосовуються для лікування: кишкових інфекцій та токсикозів, діарей інфекційного та неінфекційного ґенезу, дисбактеріозів, ботулізму, вірусних гепатитів, колітів, алергії (та захворювань, що супроводжуються алергійним синдромом), пізнього гестозу вагітних, низки шкірних захворювань, ниркової недостатності, атеросклерозу. Антитоксична дія нанокремнеземів знижує ендотоксикоз у онкологічних хворих, що дозволяє успішно завершувати курс хіміотерапії.

Як приклад наводимо результати комплексного лікування хворих на псоріаз та атопічний дерматит по технології, розробленій на кафедрі дерматології та венерології ВНМУ (таблиця 2).

Таблиця 2

Результати комплексного лікування хворих на псоріаз та атопічний дерматит з застосуванням Силіксу (контроль - традиційне лікування)



Кількість хворих

Одужання

Значне

.покращення



Покращення

Без змін

Ліжко-дні

Псоріаз

66 +силікс

30

28

8

0

21,9

68

контроль


14

14

38

2

26,6

Атопічний дерматит

28 +силікс

16

8

4

0

14,7

27 контроль

10

5

9

3

19,2

Видно, що застосування ентеросорбенту кремнеземної природи Силіксу підвищує ефективність терапії – значно збільшується кількість хворих, що одужали або у яких відбулось значне покращення стану.

Місцево препарати застосовують для лікування гнійних ран у вигляді порошка, що насипається на рану. При цьому швидко зникає набряк, прискорюється відторгнення нежиттєздатних (некротичних) тканин, важливо, що не утворюється кірка і полегшуються процедура перев’язок. Після утворення грануляцій лікування сорбентами-порошками на основі ВДК слід припиняти. Крім гнійних ран успішно лікуються абсцеси, флегмони, мастити, карбункули тощо. Розроблені та успішно використовуються технологія санації гнійних порожнин, які виникають, наприклад, після оперативного лікування панкреатиту та місцева «інтраопераційна ентеросорбція» при оперативному лікуванні кишкової непрохідності та перитоніту.
ЕКОНОМІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ

Завдяки ефективності та безпечності препарати на основі нанокремнезему закріпилися на фармацевтичних ринках України, Росії, Білорусі, Литви та Казахстану. В Україні за період 2010–2015 р.р. препаратів на основі нанокремнезему реалізовано на суму майже 313 млн. грн. (таблиця 3).

Таблиця 3

Роздрібний продаж препаратів діоксиду кремнію в Україні (за даними компанії «Фармстандарт» групи Моріон).


Препарат, фірма





Січень 2010–грудень 2015

в упаковках

в млн. грн.

АТОКСІЛ, «Орисіл–Фарм» ТОВ (Україна, Львів), пор. д/п сусп. 12 г пляшка, №1

1 012 887

24,091

АТОКСІЛ, «Орисіл–Фарм» ТОВ (Україна, Львів), пор. 10 г фл., №1

12 085

0,243

АТОКСІЛ, «Орисіл–Фарм» ТОВ (Україна, Львів), пор. 2 г пакетик-саше, №20

1 537 691

138,938

БІЛЕ ВУГІЛЛЯ 400, «Омніфарма» ТОВ (Україна, Київ), пор. 12 г

281 310

6,260

БІЛЕ ВУГІЛЛЯ 400, «Омніфарма» ТОВ (Україна, Київ), пор. 12 г №10

7 756 609

109,273

БІЛЕ ВУГІЛЛЯ 400, «Омніфарма» ТОВ (Україна, Київ), пор. 12 г, табл., №24

503 893

18,130

ПОЛІСОРБ МП, Джанкойсько-Сиваський ДЕЗ

(Україна, с. Сиваш), пор. д/п сусп. 12 г пляшка



480 251

16,054

Сума:

312,989


Наводимо розрахунки економічної ефективності на прикладі комплексної терапії хворих на дерматози із застосуванням препарату на основі нанокремнезему – Силіксу. Вираховували показник «витрати-ефективність» (CER, cost-effectiveness ratio):

CER = (DC + IC) / Ef ,

де: DC – прямі витрати; IC – непрямі витрати; Еf – ефективність лікування.

Виявлено, що залучення Силіксу до складу комплексної терапії дещо підвищує вартість курсового лікування – на 250 гривень для хворих на псоріаз та на 136 гривень – для хворих на атопічний дерматит. Але завдяки зменшенню кількості ліжко-днів та збільшенню випадків одужання введення сорбенту в лікувальний комплекс не тільки компенсує витрати на його застосування, але приводить до економії в середньому 158 та 129 гривень на кожного пацієнта відповідної нозології порівняно з пацієнтами, що не отримували Силікс. Загалом економічна ефективність застосування пацієнтами препаратів на основі нанокремнезему по Україні оцінена в 12,14 млн. грн/рік (детально – див. т. 2, розділ 6).

В 2015 році претендентами та іншими дослідниками продовжувалась робота по розширенню сфери використання препаратів на основі ВДК. Так, І.І.Геращенком опублікована оглядова стаття «Нанокремнезем як засіб еферентної терапії». Фітотерапія. Часопис. – 2015. – № 3. – С.34–38. На кафедрі дерматології НМАПО імені П.Л.Шупика (м.Київ) доцентом Е.Мурзіною у співавторстві з А.Літус розроблена «Ступенчатая энтеросорбция в комплексной терапии аллергодерматозов» з використанням препаратів на основі ВДК – Атоксілу та Еліміналь гелю (Дерматолог, 2015, № 3-4, С. 272-278). Доцентом О.А.Вільцанюком (у співавторстві) вдосконалена технологія профілактики післяопераційних ускладнень (Клінічна хірургія, 2015, С. 630-631) та розроблено направлений транспорт антимікробних засобів у вогнище запалення (Клінічна хірургія, 2015, С. 126) із застосуванням комбінованих препаратів на основі нанокремнезему.

КІЛЬКІСНІ ПОКАЗНИКИ РОБОТИ ПРЕТЕНДЕНТІВ

Публікацій реферованих ~150, у тому числі монографічних видань – 12. Отримано патентів – 49, захищено дисертації - 34, кількість посилань на роботи по даним SCOPUS - 2160, по h-індексу – 32, інші бази даних – 3056.

Автори роботи «Створення засобів та технологій еферентної терапії на основі нанокремнезему»: Мороз Василь Максимович, Луцюк Микола Борисович, Туров Володимир Всеволодович, Штатько Олена Іванівна, Пипа Лариса Володимирівна, Бондар Сергій Анатолієвич, Бондарчук Олег Іванович, Вільцанюк Олександр Афанасійович.

Примітки: 1. Відсутність у списку претендентів академіка Чуйка О.О.† пояснюється тим, то він уже є лауреатом цієї премії; 2. Всі зазначені в списку претенденти не мають економічних стосунків з фірмами, що виготовляють препарати на основі ВДК.
Особисті підписи
Мороз В.М.

Луцюк М.Б.

Туров В.В.

Штатько О.І.

Пипа Л.В.

Бондар С.А.



Бондарчук О.І.

Вільцанюк О.А.


База даних захищена авторським правом ©uchika.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка