Реферат роботи «Синтез та властивості 2-тіоксопіридин-3-карбоксамідів»




Скачати 154,45 Kb.
Дата конвертації29.12.2016
Розмір154,45 Kb.
Реферат роботи

«Синтез та властивості 2-тіоксопіридин-3-карбоксамідів»

Похідні піридину з амідною групою в третьому положенні є класом сполук, які широко розповсюджені як у природі, так і серед синтетичних сполук, що проявляють біологічну активність і можуть бути використані для виготовлення лікарських засобів. Особливе місце займають нікотинаміди, які відіграють важливу роль у біохімічних процесах. З великого різноманіття таких сполук істотну частину займають структури з атомом халькогену в другому положенні піридинового кільця. Велика кількість таких сполук запатентована в останні роки як речовини, що проявляють різноманітну біологічну активність. Ці сполуки – пестициди, інгібітори ферментів, модулятори рецепторів, речовини, які можна застосовувати для лікування захворювань центральної нервової системи, гіперплазії, та інше.

Враховуючи високе практичне значення даного класу сполук, є перспективним синтез і дослідження властивостей таких сполук.

Метою роботи є розробка методів синтезу нових заміщених 2 тіоксопіридин-3-карбоксамідів взаємодією різноманітних алкенів з активованим подвійним зв'язком з тіокарбамоїл¬ацетанілідами за реакцією Міхаеля з наступною гетероциклізацією, а також вивчення їх будови й можливих напрямків подальшої трансформації. Для досягнення мети передбачалося розв'язати наступні конкретні завдання:

– синтезувати нові похідні 2-тіоксопіридин-3-карбоксамідів взаємодією активованих алкенів на основі коричної кислоти або халконів з функціоналізованими ацетанілідами;

– встановити регіоспрямованість реакцій та побічні й конкуруючі процеси, які спостерігаються при їх перебігу, для визначення факторів, що сприяють необхідному напрямку реакції;

– вивчити можливі напрямки функціоналізації одержаних сполук, зокрема, методами регіоскерованого алкілювання;

– дати оцінку прогнозованої біологічної активності одержаних сполук за допомогою комп'ютерної програми PASS, та вивчити їх біологічну активність на реальних об’єктах.

Наукова новизна. У роботі вперше вивчено можливості синтезу частково гідрованих 4-арил-2-тіоксопіридин-3-карбоксанілідів на основі заміщених ацетанілідів у якості СН-кислот і похідних коричної кислоти та халконів, з’ясовано направленість реакцій та побічні процеси, які відбуваються при цьому, показані можливості подальшої трансформації одержаних речовин.

Це дозволило розробити оригінальні, регіоселективні, прості й зручні методи синтезу та функціоналізації потенційно біологічно активних сполук. Їхня будова підтверджена комплексом хімічних та фізичних методів.

Практична значимість. Розроблені зручні препаративні методи синтезу раніше невідомих 4-арил-2-тіоксопіридин-3-карбоксанілідів і похідних на їхній основі; синтезовані й охарактеризовані нові речовини, які є структурними аналогами біологічно активних сполук. Синтезовані сполуки були проаналізовані на потенційну біологічну активность за допомогою програми PASS, та була виявлена перспективність використання речовин у випробуваннях на певні види активності, а саме у якості антагоністів інтерлейкіну, стимуляторів трансфераз, кардіотоніків, інгібіторів кіназ та речовин, які мають противірусну активність. Дослідження антиоксидантної активність двох отриманих сполук як інгібіторів перекисного окиснення ліпідів у модельних дослідах та дослідах in vitro виявило можливість їх віднесення до істинних антиоксидантів та показало перспективність подальших досліджень в цьому напрямку, які на теперішній час проводяться на базі Луганського національного університету імені Тараса Шевченка.

З початку наукових досліджень (2001 рік) й до грудню 2010 року у закінченій формі за темою роботи опубліковано 16 наукових праць. Зокрема у міжнародних журналах, що містяться в базі даних SCOPUS – 3 праці: одна стаття в міжнародному журналі ISSN: 00416046 «Украинский химический журнал» з імпакт-фактором 0.279; одна стаття в міжнародному журналі ISSN: 00093122 «Химия гетероциклических соединений» з імпакт-фактором 0.512; одна стаття в міжнародному журналі ISSN: 10703632 «Журнал общей химии» з імпакт-фактором 0.394. З 16 наукових праць, що висуваються на здобуття премії, загальна кількість реферованих публікацій дорівнює 3.

З метою синтезу нових гідрованих похідних 4-арил-2-тіоксопіридин-3-карбоксанілідів була використана взаємодія бензиліденмалонодинітрилів (1) з тіокарбамоїлацетанілідами (2) в абсолютному етанолі у присутності етилату натрію. Реакція призводить до утворення 6-аміно-4-арил-2-тіоксо-5-ціано-1,2,3,4-тетрагідропіридин-3-карбоксанілідів (3):

1 а R1 = H; б R1 = Cl; в R1 = Me.


2 а R2 = H, R3 = H; б R2 = Me, R3 = H; в R2 = H, R3 = MeO.
3 а R1 = Cl, R2 = Me, R3 = Н; б R1 = H, R2 = Me, R3 = Н; в R1 = Me, R2 = Me, R3 = Н; г R1 = Me, R2 = H, R3 = Н; д R1 = H, R2 = H, R3 = Н; е R1 = Cl, R2 = H, R3 = Н; ж R1 = Cl, R2 = H, R3 = MeO.

Алкілювання сполук (3) у спиртовому розчині у присутності КОН відбувається нерівнозначно. Так, при використанні алілброміду (4а) і амілйодиду (4б) утворюється суміш прототропних таутомерів (5а) і (6а) у співвідношенні 1:1 та (5б) і (6б) у співвідношенні 1:3 відповідно. У той же час взаємодія піридинтіонів (3) з бензилхлоридом (4в) призводить тільки до одного ізомеру –1,4-дигідропіридинам (7а-в) з виходом 68-76%.



4, 5, 6 а R = Me, Z = CH=CH2; б R = Cl, Z = (CH2)3Me.


7 а R = H; б R = Me; в R = Cl.

Алкілювання піридинтіонів (3) етиловим естером (4г) та α‑хлорацетамідом (8д) за присутності КОН при нагріванні не закінчується на стадії утворення відповідних 2-алкілтіопохідних. Ендоциклічний атом нітрогену в проміжній сполуці (8) здатний атакувати карбонільний атом карбону естерної або амідної групи введеного замісника, що призводить до тіазоло[3,2-а]піридинів (9). Алкілювання без наступної циклізації вдалося здійснити шляхом взаємодії піридинтіону (3е) з α‑хлорацетамідом (4д) без нагрівання. У результаті нами був виділений 1,4-гідрований продукт (8а).



4 г R4 = OEt; д R4 = NH2. 8a R1 = Cl, R2 = H, R3 = Н.


9 а R1 = H, R2 = H, R3 = H; б R1 = Н, R2 = Me, R3 = H; в R1 = Me, R2 = H,
R3 = H; г R1 = Cl, R2 = H, R3 = MeO.

Тривале кип'ятіння піридинтіону (3г) з фенацилбромідом (4е) у спиртовому розчині без лугу привело до продукту не тільки алкілювання, але й ароматизації піридинового циклу (10). Спроба надлишкового алкілювання також не призвела до очікуваного результату. При кип'ятінні піридинтіону (3а) в етанолі за присутності двох еквівалентів метилйодиду (4ж) та 10%-ного КОН (11), утворювалася суміш кількох продуктів, з якої перекристалізацією був виділений продукт алкілювання за атомом сульфуру та гідролізу аміногрупи (12) з виходом 26%.

При нагріванні в ДМСО отриманої сполуки поряд з ароматизацією частково гідрованого піридинового кільця відбувається утворення нового ізотіазольного циклу за рахунок зв'язку між атомами сульфуру й нітрогену в результаті процесу окиснення. Продуктом реакції виявився ізотіазоло[5,4-b]піридин (13).

R1 = H, Me; R2 = H, OMe; R3 = Me, Cl.

З метою одержання таких похідних нікотинаміду була здійснена взаємодія 3-арил(2-фурил)-2-ціаноакриланілідів (14) з тіокарбамоїлацетанілідами (2) в абсолютному етанолі в присутності еквімолярної кількості етилату натрію. Дана реакція відбувається при охолодженні, імовірно, через утворення адукту Міхаеля (Б), та призводить до 6-аміно-4-арил-5-арилкарбамоїл-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідро­піридин-3-карбоксанілідів (15):

2: а Ar = Ph; г Ar = 3-MeC6H4.


14: a R = 2-фурил; б R = Ph; в R = 4-MeC6H4; г R = 4-ClC6H4.
15: a R = 2-фурил, Ar = Ph; б R = Ar = Ph; в R = 4-MeC6H4, Ar = Ph; г R = 4-ClC6H4, Ar = Ph;
д R = 4-ClC6H4, Ar = 3-MeC6H4.

Алкілювання одержаних сполук (15) алкілгалогенідами (4) у присутності етилату натрію призводить до утворення піридин-3,5-дикарбоксамідів (16).



4 в Z = Ph, Hal = Cl; ж Z = H, Hal = I.


16 a R = 2-фурил, Z = H; б R = Z = Ph; в R = 4-MeС6H4, Z = Ph.

Заміна в реакції алкілювання етилату натрію на водний розчин KOH і нагрівання реакційної суміші до 50°С супроводжується не тільки утворенням відповідного тіоетеру, але й гідролізом аміногрупи. Таким шляхом була одержана сполука (17).



Особливістю спектрів ЯМР 1Н алкільованих 3,4-дигідропіридинів (16б,в) і тетрагидропіридин-2-ону (17) є розщеплення сигналів протонів групи SCH2 на два дублети, що вказує на їхню нееквівалентність, обумовлену відсутністю обертання алкільного замісника навколо зв'язку S–CH2R.

Відомо, що приєднання за Міхаелем – реакція зворотня. Так, спроби синтезувати нікотинаніліди взаємодією арил(2-фурил)­метиліденціанотіоацетамідів (18а,б) з анілідами ціаноцтової кислоти (19а,б) у присутності лугу в спирті не дали позитивного результату. Адукт Міхаеля (Г), що утворюється в результаті взаємодії алкену та метиленової компоненти, стабілізується не шляхом гетероциклізації, а розпадається в умовах реакції на дві інші подібні компоненти. У результаті продуктом даної реакції є новий заміщений алкен (14е,ж), що має меншу розчинність в етанолі. Утворення сполуки типу (20) не відбувалось, а добре розчинний ціанотіоацетамід (21) був виділений з фільтрату й ідентифікований за допомогою ТШХ.

Якщо в ході реакції утворюються алкени з гарною розчинністю в реакційному розчині, перебіг реакції продовжується з утворенням 3,5-диціанопіридинових систем (22а-в).



B: = N-етилморфолін.


18: а R = Ph; б R = 4-ClC6H4.
19: а Ar = 2-ClC6H4; б Ar = 2-MeOC6H4.
14: е R = Ph, Ar = 2-MeOC6H4; ж R = 4-ClC6H4, Ar = 2-ClC6H4.

Ціанотіоацетамід (21), що виникає у реакційному середовищі за наведеною схемою, приєднується за Міхаелем до вихідних арил(2-фурил)метиліденціанотіоацетамідів (18а-в), утворюючи нові адукти (В). Останні циклізуються в заміщені піридинтіолати (22а-в). За літературними даними ароматизація піридинового циклу відбувається за рахунок окиснення киснем повітря.

Однак, в одному випадку нам удалося виділити з фільтрату сполуку (23), наявність котрої дозволяє говорити про те, що в окисному процесі приймає участь знову створений алкен (14з). Реалізація механізму може відбуватися кількома шляхами, і їх встановлення вимагає проведення додаткових досліджень у цьому напрямку.

B: = N-етилморфолін; R = Ph (а), 4-ClС6H4 (б), 2-фурил (в).

Виділення солей (22) з реакційного розчину в індивідуальному стані ускладнюється забрудненням їх алкенами (14) і тим, що дані солі досить легко зазнають гідролізу. Додавання до реакційного середовища 2‑бромциклогексанону (24) призвело до утворення відповідного похідного (25), а при введенні алкілгалогенідів (4а-т) було одержано 2-алкілтіопіридини (26а-х).

Введення алкілгалогенідів, що містять активну α-метиленову групу, дозволяє здійснювати подальше перетворення сполук (26) шляхом циклізації за Торпом в тієно[2,3-b]піридини (27а-д). Ці сполуки можуть бути одержані підвищенням основності середовища (метод А), а також шляхом обробки відповідних сполук (26) у ДМФА водним розчином КОН (метод Б).



B: = N-етилморфолін.


19, 22: а R = Ph; б R = 4-ClC6H4; в R = 2-фурил.
27: а R = 4-ClC6H4, Z = CONH2; б R = 2-фурил, Z = CO2Me; в R = 2-фурил, Z = 4-BrC6H4C(O); г R = 2-фурил, Z = 4‑MeC6H4C(O); д R = 2-фурил, Z = CN.

Підтвердженням наведеної схеми реакції є факт одержання заміщених піридинів (26) шляхом багатокомпонентної конденсації арил(2-фурил)метиліденціано­тіоацетамідів (19а-в), ціанотіоацетамиду (21), N-етилморфоліну та алкілгалогенідів (4а-т) (метод Б).

Була досліджена взаємодія α,β-ненасичених кетонів (28а-в) з тіокарбамоїлацетанілидом (2а). Дана реакція реалізується в етанолі в присутності етилату натрію і призводить до утворення 4,6-діарил-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідропіридин-3-карбоксанілідів (29 а-в). Схема реакції містить, вочевидь, утворення адукту Міхаеля (Г), який за умов реакції циклізується у відповідний піридинтіон, незаміщений за п’ятим положенням (29).

R = Ph (а), п-толіл (б), 2-фурил (в).

Для дослідження можливості модифікації одержаних гетероциклічних систем була вивчена поведінка 4,6-дифеніл-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідропіридин-3-карбоксанілідіу (29а) у присутності алкілгалогеніду. З'ясувалося, що алкілювання пентилйодидом (4б) у лужному середовищі здійснюється, як і передбачалося, за атомом сульфуру. При цьому утворюється 3,4-гідрований продукт алкілювання (30), а не 1,4-дигідропіридинова система.

Взаємодія тієї ж сполуки (29а) в аналогічних умовах з алілбромідом (4а) призводить до іншого результату. Для остаточного з'ясування хемоселективності гетероциклізації адукту Михаеля (Г) і встановлення будови продукту алкілювання було здійснено рентгеноструктурне дослідження одержаної сполуки (31).



Таке дослідження підтвердило, що гіпотетичний продукт (Д) в умовах реакції перетерплює регіоселективне [3,3]-сигматропне перегрупування, виявлене раніше в ряді 2‑алілтіо(селено)-1,4-дигідропі­ридинів. Однак взаємодія 3-(4-хлорфеніл)-1-фенілпроп-2-ен-1-она (28г) з тіо­карбамоїлацетанілідом (2а) відбувається в аналогічних умовах не тривіально. В етанолі, у присутності етилата натрію при нагріванні, така взаємодія призводить не до очікуваного 2-тіоксо-1,2,3,4-терагідропіридин-3-карбокс­аніліду (29г), а до утворення 5-оксо-5-феніл-3-(4-хлорфеніл)-2-ціанопентанкарбоксаніліду (32) – проду­кту елімінування сірководню від гіпотетичного адукту Міхаеля (Е), і 1,5-дифеніл-3-(4-хлорфеніл)пентан-1,5-діону (33). Утворення останнього пов'язане із процесом обміну метиленовими компонентами, що описаний раніше. У той же час, при проведенні реакції в ДМСО в присутності лугу при кімнатній температурі, єдиним продуктом виявився 2‑тіоксо-1,2,3,4-тетрагідропіридин-3-карбоксанілід (29г). Додавання в реакційне середовище метилйодиду призводе до заміщеного піридину (34).




При дослідженні структури сполуки (32) методом ЯМР-1Н спектроскопії було виявлене подвоєння сигналів усіх протонів. Припущення, що це явище викликане сповільненістю амідного обертання, не підтвердилося – нагрівання розчину даного сполуки в ДМСО-d6 у момент зняття спектра до 70°С не привело до істотних змін у спектральній картині, а саме: відбувся тільки зсув амідних протонів у сильне поле на 0.3 м. д. Для остаточного встановлення будови отриманої сполуки було здійснено її рентгеноструктурне дослідження.

Можна припустити, що подвоєння сигналів обумовлене наявністю в розчині в рівних кількостях двох діастереомерів. У найбільш вигідних конформаціях їх можна пред­ставити двома енантіомерними парами (32а й 32б). Тому протони цих пар лежать в оточенні, що має різний екрануючий ефект. Рентгеноструктурний аналіз був проведений тільки для кристала, у якому один діастереомер (32б).

Була вивчена взаємодія етил 2-ціаноциннаматів (34а,б) з тіокарбамоїлацетанілідом (2а). Досліджувана реакція відбувається в присутності лугу в спиртовому розчині та призводить до 5-ціано-2-меркапто-6-оксо-4-арил-1,4,5,6-тетрагідропіридин-3-карбоксанілідів (35а,б). Одержані нами сполуки у розчині ДМСО існують у вигляді декількох таутомерних форм (переважно 35а,б і 35а',б' відповідно).



Ar = Ph(а), 4-ClС6H4(б).

Використання в даній реакції в якості алкену з активованим подвійним зв'язком етил 3-метилциннамату (37) призвело до іншого результату. Основною виявилася речовина (39) – продукт циклізації гіпотетичної сполуки (И), що утворилася в результаті ацилювання тіокарбамоїлацетаніліду (2а) естером (37). Імовірно, перевага даного напрямку реакції полягає в меншій стеричній доступності електрофільного центру С3 атома для відповідної СН-кислоти.

Одержана сполука (39) проявляє ацидофобні властивості: нагрівання її розчину в крижаній оцтовій кислоті, або в етанолі в присутності хлоридної кислоти, призводить до утворення смолоподібних речовин.

Додавання до етанольного розчину одержаної сполуки (39) різних алкілгалогенідів у присутності лугу призводить до утворення суміші відповідних ізомерів (40а-в) і (41а-в), які є продуктами S- і O-алкілювання. Тільки тривале нагрівання такого розчину із дворазовим еквівалентом пентилйодиду призвело до утворення продукту бісалкілювання (42).

R, Hal = H, I (а), C(O)NH2, Cl (б), CH=CH2, Br (в)

Попередню логіко-структурну оцінку ймовірної біологічної активності одержаних сполук здійснювали за допомогою комп'ютерної програми PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), яка прогнозує можливі види біологічної активності використовуючи структурну формулу хімічної сполуки з використанням математичного алгоритму.

Ізотіазоло[5,4-b]піридин (13) виявив високий ступінь імовірної активності як антагоніста інтерлейкіну (Ра 0.911), що свідчіть про близькість його структури до структури речовини з такою активністю. Частково гідровані 4-арил(2-фурил)-6-амінопіридин-2-тіони с N-ариламідними групами в положеннях 3 та 5 (15а-д, 16а-в) показали високу потенційну активність як стимулятори трансферази (до Ра 0.809) і у відношенні арбовірусу (до Ра 0.737), а 4-(2-фурил)-1,2,3,4-тетрагідропіридин-3,5-дикарбоксанілід (17) – у якості кардіотоніку (Ра 0.794). Для тієно[2,3-b]піридинів (37а-д) різко підвищилася ймовірність активності відносно гепатиту В (Ра в межах від 0.764 до 0.914), у якості інгібітору I kappa B кінази (Ра до 0.909), I kappa B кінази 2 (Ра до 0.881). Гідровані системи (35а,б) виявили ймовірність інгібування транспортера глутамату EAAT1 (Ра 0.893, 0.860).

У дослідженнях були також вивчені антиоксидантні властивості двох сполук – 15а й 9г. На даному етапі ставилося завдання виявлення антиоксидантної активності, що проявляється в зниженні утворення продуктів перекисного окис­лення ліпідів (ПОЛ), малонового діальдегіду, у модельній системі з лецитином яєчного жовтка. В експерименті вивчалися їх властивості із застосуванням трьох діючих концентрацій – 2, 8 і 20 мкм. Обидві досліджувані сполуки виявили анти­оксидантну активність. У порівнянні з класичним антиоксидантом іонолом (Ю50), інгібування утворення малонового діальдегіду виявилося в межах 66,8-89,8%.

Представлялося доцільним також вивчити поведінку цих речовин у дослідах in vitro, що включають природні біологічні мембрани. У якості подібного об'єкту були використані мікросоми печінки пацюків. Постановка експерименту полягала в штучному індукуванні перекисного окислення ліпідів мембран мікросом за допомогою аскорбінової кислоти й іонів феруму (сіль Мору). Після інкубації протягом 20 хвилин у пробах визначалася кількість вторинного продукту ПОЛ – малонового діальдегіду. Для порівняння використовували іонол. Інгібування щодо контролю в даних досвідах виявилося в межах 17-44%. Отримані сполуки виявили антиоксидантну активність у присутності мікросом. Це свідчить про те, що ці речовини можуть бути пастками вільнорадикальних форм кисню. Отже, їх доцільно вважати дійсними антиоксидантами.



Таким чином, були одержані наступні результати:

  1. Розроблені методи синтезу раніше невідомих частково гідрованих 2‑тіоксопіридин-3-карбоксанілідів з використанням реакцій бензиліден­малонодинітрилів, 3-арил(2-фурил)-2-ціаноакриланілідів, халконів і 2‑ціаноциннаматів з тіокарбамоїлацетанілідами в лужному середовищі.

  2. Формування піридинового ядра у досліджуваних реакціях проходить через гетероциклізацію адуктів Міхаеля, що утворилися попередньо, шляхом взаємодії нітрильної або карбонільної груп з тіокарбамоїльною і утворенням відповідних гідрованих похідних 2-тіоксопіридин-3-карбоксамидов.

  3. Взаємодія 2-арил(2-фурил)метиліденціанотіоацетамідів із ціаноацетанілідами відбувається нетривіальним шляхом і призводять до утворення продуктів обміну метиленовими компонентами в реакції Міхаеля.

  4. Взаємодія 4,6-дифеніл-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідропіридин-3-карбоксанілідіу з аллілбромідом в лужному середовищі супроводжується [3,3]-сигматропним перегрупуванням проміжного продукту алкілювання.

  5. У випадку реакції етил 3-метил-2-ціаноциннамату з тіокарбамоїлацетанілідом основним продуктом є 2-меркапто-6-метил-4-оксо-6-феніл-5-ціано-1,4,5,6-тетрагідропіридин-3-карбоксанілід, що утворюється в результаті циклізації продукту альтернативної бінуклеофільної взаємодії цих компонентів.

  6. Алкілювання одержаних частково гідрованих 2‑тіоксопіридин-3-карбоксанілідів алкілгалогенідами в присутності лугу відбувається за атомом сульфуру. Продукти цієї реакції здатні до циклізації з утворенням тіазоло[3,2-а]піридинів та тієно[2,3-b]піридинів.

  7. Аналіз потенційної біологічної активності одержаних сполук за допомогою програми PASS виявив перспективність використання речовин у випробуваннях на певні види активності, а саме у якості антагоністів інтерлейкіну, стимуляторів трансфераз, кардіотоніків, інгібіторів кіназ та речовин, які мають противірусну активність.

  8. Дослідження антиоксидантної активність двох отриманих сполук як інгібіторів перекисного окиснення ліпідів виявило можливість їх віднесення до антиоксидантів.




База даних захищена авторським правом ©uchika.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка