Звіт про науково-дослідну роботу особливості перебігу І лікування хвороб внутрішніх органів під впливом шкідливих факторів зовнішнього середовища та ожиріння (заключний) Начальник ндч, к ф. м н., снс Д.І. Курбатов Керівник ндр




Сторінка1/2
Дата конвертації05.12.2016
Розмір0,79 Mb.
  1   2


УДК 616.1/.6-07-08-06:[574.2+613.25]

КП

№ держреєстрації 0110U004928



Інв. №

Міністерство освіти і науки України

Сумський державний університет


(СумДУ)

40007, м. Суми, вул. Римського-Корсакова, 2

тел. (0542) 64 04 99

ЗАТВЕРДЖУЮ

Проректор з наукової роботи

д.ф.-м.н., професор

______________ А.М.Чорноус

ЗВІТ


ПРО НАУКОВО-ДОСЛІДНУ РОБОТУ

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ І ЛІКУВАННЯ ХВОРОБ ВНУТРІШНІХ ОРГАНІВ ПІД ВПЛИВОМ ШКІДЛИВИХ ФАКТОРІВ ЗОВНІШНЬОГО СЕРЕДОВИЩА ТА ОЖИРІННЯ

(заключний)

Начальник НДЧ,

к. ф.-м. н., снс Д.І. Курбатов


Керівник НДР

Зав. кафедрою внутрішньої медицини

післядипломної освіти, д.мед.н., професор Л.Н. Приступа
2015

Рукопис закінчено 30 вересня 2015 р.

Результати цієї роботи розглянуті

науковою радою СумДУ, протокол № 3 від 26.11.2015р.

РЕФЕРАТ
Звіт про НДР: 45 с., 5 рис., 154 джерела.

Об’єкт дослідження – бронхіальна астма, артеріальна гіпертензія та вісцеральне ожиріння.

Мета роботи – дослідити вплив Вcl1 поліморфізму гена глюкокортикоїдного рецептора на клінічний перебіг і терапевтичну тактику у хворих на бронхіальну астму (БА) з ожирінням, а також на підставі вивчення клініко-генетичних особливостей артеріальної гіпертензії (АГ), поєднаної з аліментарним ожирінням (АО) залежно від поліморфізмів Т393С гена α‑субодиниці G‑білка та Arg389Gly гена β1‑адренорецепторів оптимізувати тактику лікування хворих на АГ.

Методи дослідження – загальноклінічні, лабораторні, інструментальні, антропометричні, медико-генетичні та статистичний аналіз.

Результати роботи використані з метою виявлення на ранніх етапах групи ризику розвитку та більш тяжкого перебігу АГ, дисліпідемічних ускладнень серед хворих із надлишковою масою тіла та ожирінням шляхом визначення Arg389Gly полімор-фізму гена β1‑адренорецепторів та Т393С поліморфізму гена α‑субодиниці G‑білка.

Результати НДР впроваджено у навчальний процес на кафедрі внутрішньої медицини післядипломної освіти та сімейної і медицини з курсами пропедевтики внутрішніх хвороб та ендокринології СумДУ, кафедрах терапевтичного профілю ВДНЗ «Буковинський державний медичний університет», «Тернопільський державний медичний університет імені І. Я. Горбачевського», «Українська стоматологічна академія», ДЗ «Дніпропетровська медична академія», у пульмонологічних відділеннях ОКУ «Чернівецька обласна клінічна лікарня» та КЗ СОР «Сумська обласна клінічна лікарня», у відділення хронічної ішемічної хвороби серця, відділення артеріальної гіпертензії Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансера.

БРОНХІАЛЬНА АСТМА, АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ, ВІСЦЕРАЛЬНЕ ОЖИРІННЯ, ВCL1 ПОЛІМОРФІЗМ ГЕНУ ГЛЮКОКОРТИКОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА.

ЗМІСТ


ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ СИМВОЛІВ,

ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ………………………………………………..4

ВСТУП ………….6

1 ГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ЗАХВОРЮВАНОСТІ НА БРОНХІАЛЬНУ

АСТМУ, АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ ТА ОЖИРІННЯ..……………………........8

2 РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ……………………………………………………..14

ВИСНОВКИ……………………………………………………………………………...24

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ………………… ……………………………………..28

ПЕРЕЛІК ПОСИЛАНЬ………………………………………………………………….29



ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ СИМВОЛІВ,

ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

БА – бронхіальна астма

ВШ – відношення шансів

ГКС – глюкокортикостероїди

ГР – глюкокортикоїдний рецептор

ГРБ – гіперреактивність бронхів

ДІ – довірчий інтервал

ЖЄЛ – життєва ємність легень

ЗМТ – зайва маса тіла

ІГКС – інгаляційні глюкокортикостероїди

ІМТ – індекс маси тіла

КЦЖ – коефіцієнт централізації жиру

НМТ – нормальна маса тіла

ОНП – олігонуклеотидний поліморфізм

ОС – обсяг стегон

ОТ – обсяг талії

ОФВ1 – об’єм форсованого видиху за першу секунду

ПШВ – пікова швидкість видиху

ФЖЄЛ – форсована життєва ємність легень

ФЗД – функція зовнішнього дихання

ФНП – фактор некрозу пухлин

ACQAsthma Control Questionnaire

АГ – артеріальна гіпертензія

АО – аліментарне ожиріння

АТ – артеріальний тиск

ГЛШ – гіпертрофія міокарда лівого шлуночка

ДАТ – діастолічний артеріальний тиск

ЕхоКГ – ехокардіографія

ІА – індекс атерогенності

ІММЛШ – індекс маси міокарда лівого шлуночка

ІХС – ішемічна хвороба серця

ЗХС – загальний холестерол

КДР – кінцеводіастолічний розмір лівого шлуночка

ММЛШ – маса міокарда лівого шлуночка

МШП – міжшлуночкова перетинка

РААС – ренін-ангіотензин-альдостеронова система

САС – симпато-адреналова система

САТ – систолічний артеріальний тиск

ТГ – тригліцеріди

ТМШП – товщина міжшлуночкової перетинки в діастолі

ТЗСЛШ – товщина задньої стінки лівого шлуночка в діастолі

ХЛПВЩ – холестерол ліпопротеїнів високої щільності

ХЛПДНЩ – холестерол ліпопротеїнів дуже низької щільності

ХЛПНЩ – холестерол ліпопротеїнів низької щільності

цАМФ – циклічний аденозинмонофосфат

ЧСС – частота серцевих скорочень

ADRβ1 – β1-адренорецептори

GNAS1 – α-субодиниця G-білка







ВСТУП

У медичній практиці особливо актуальною проблемою є поєднання захворювань, що мають спільні етіологічні, патогенетичні чи генетичні чинники. Асоціація бронхіальної астми (БА) та ожиріння є однією з найбільш поширених (Перцева Т. О., 2011; Фещенко Ю. І., Яшина Л. О., 2012; Радченко О. М., 2014). Поширеність БА становить від 3 до 15 %, причому кількість хворих із цим діагнозом постійно зростає (GINA, 2014). Поряд із цим спостерігається й прогресуюче зростання частоти ожиріння (WHO, 2013). За останні роки з'явилося достатньо наукових доказів щодо ролі вісцерального ожиріння (ВО) у виникненні БА (Borrell L. N., 2013; Forno E., 2015) та погіршенні її контролю (Boulet L. P., 2013; Garmendia J. V., 2014; Serafino-Agrusa L., 2015). Механізми зв'язку БА та ВО такі: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, механічні обмеження обсягу дихальних рухів, системне запалення, метаболічні порушення та генетичні чинники (Радченко О. М., 2013; Dorevich S., 2013; Perez M. K., 2014; Luxon B. A., 2014). Проблема асоціації БА та ожиріння опинилася на стику трьох напрямків наукового пошуку – вивчення метаболічних порушень, хронічного запалення та спільних генетичних детермінант (Dixon A., 2010; Farah C. G., 2012).

Зважаючи на те, що БА та ожиріння є мультифакторними захворюваннями, на які впливають як генетичні фактори, так і фактори довкілля (GINA, 2014), спільне генетичне походження цих нозологій може частково пояснити результати епідеміологічних досліджень щодо високої частоти цієї асоціації (Dixon A., 2010). Із БА та ожирінням одночасно пов'язані гени, що кодують β-адренорецептор, лейкотрієн А4 гідроксилазу, глюкокортикоїдний рецептор (ГР) та інші (Nicolacakis K., 2008; Ortega V. E., 2014). Описані поліморфізми гена, що кодує ГР, асоційовані із виникненням ВО, БА й ефективністю лікування інгаляційними глюкокортикостероїдами (іГКС), одним із яких є Bcl1 поліморфізм. З'явились окремі публікації про зв'язок Bcl1 поліморфізму із розвитком БА, тяжкістю перебігу, ефективністю лікування (Zhdanova M., 2008; Pietras T., 2011), ВО (Giordano R., 2012) та зміною чутливості до ГКС (Xiang L., 2013). Таким чином, проблема поєднання БА з ожирінням у зв’язку з можливими генетичними детермінантами, зокрема із Bcl1 поліморфізмом гена ГР, є недостатньо вивченою. Невідомими залишаються: частота Bcl1 поліморфізму гена ГР у хворих на БА та ВО, зв’язок із виникненням асоціації цих захворювань, клінічними проявами та рівнем контролю залежно від генотипу та індексу маси тіла (ІМТ).

За даними епідеміологічних досліджень, поширеність артеріальної гіпертензії (АГ) у популяції дорослого населення становить в середньому 33% (серед міського населення – 30%, серед сільського населення – 36%). Кожний четвертий мешканець планети після 40 років має підвищений артеріальний тиск (АТ). В Україні нараховують 11 млн. людей із підвищеним АТ, причому поширеність АГ за останнє десятиліття зросла майже вдвічі (Горбась І.М., 2010; Гандзюк В.А., 2014).

Найбільш часто АГ асоціюється з ожирінням та метаболічними розладами. За  даними комітету експертів ВООЗ на теперішній час 31,7% населення світу (серед них: 16,8% – жінки, 14,9% – чоловіки) страждають на ожиріння, а до 2025 року в світі ця кількість буде становити більш ніж 3 млрд. хворих. При цьому вірогідність розвитку АГ у людей середнього віку з надлишковою масою тіла на 50% більша, ніж у людей з нормальною масою тіла. АГ є фактором кардіоваскулярного ризику (Нетяженко В.З., 2009). Ризик розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) за поєднання абдомінального ожиріння та АГ також збільшується у 2–3 рази, а мозкового інсульту – у 7 разів, і, як наслідок, для пацієнтів із поєднанням АГ та ожиріння характерна передчасна інвалідизація та підвищена смертність (Дорогой А.П., 2011; Митченко Е.И., 2014).


  1. ГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ ЗАХВОРЮВАНОСТІ НА БРОНХІАЛЬНУ АСТМУ, АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ ТА ОЖИРІННЯ

Останнім часом увагу науковців привертає проблема індивідуальної чутливості пацієнтів до антигіпертензивних препаратів, оскільки ефективність лікування складає лише 19% у міській та 8% у сільській популяціях (Нетяженко В.З., 2014). Однією із причин цієї проблеми є генетичні фактори, а саме однонуклеотидний поліморфізм у генах білків, що приймають участь у фармакокінетиці та фармакодинаміці лікарських речовин, у тому числі й поліморфізмів Т393С гена α‑субодиниці G-білка (GNAS1) та Arg389Gly гена β1‑адренорецепторів (ADRβ1) (Чекман І.С., 2009; Johnson A.D., 2011; Yip  V.L., 2013). Носії Arg389 алеля за Arg389Gly поліморфізмом гена ADRβ1 та T393 алеля за T393C поліморфізмом гена GNAS1 мають високу активність β1‑адренорецепторів через підвищене утворення циклічного аденозинмонофосфату, що зумовлює підвищення сили та частоти серцевих скорочень, активацію ренін‑ангіотензин-альдостеронової системи, підвищення ліполізу та гальмування синтезу жирів у жировій тканині (Masuo K., 2011; Stein  R.S., 2014). Таким чином, поєднання даних поліморфізмів можуть впливати на клінічні прояви АГ, ожиріння та ефективність антигіпертензивної терапії.

Відсутність досліджень з вивчення в українській популяції поліморфізму Т393С гена GNAS1, асоціації його впливу з Arg389Gly поліморфізмом гена ADRβ1 та їх зв’язку із АГ, ожирінням та ефективністю антигіпертензивної терапії зумовлюють актуальність дослідження.

Робота базується на результатах комплексного обстеження 166 хворих із верифікованим діагнозом ессенціальної АГ ІІ стадії 2 ступеня (62 жінки, 104 чоловіка) у віці 38–89 років (основна група) та 90 практично здорових осіб без захворювань серцево-судинної системи (46 жінок, 44 чоловіка) у віці 20–82 років (група контролю).

Верифікацію діагнозу проводили згідно оновленої та адаптованої клінічної настанови «Артеріальна гіпертензія» (2012). Критеріями виключення з дослідження були: симптоматична АГ, церебральний та ендокринний тип ожиріння, вагітність та період лактації, тяжкі захворювання з боку легень, нирок, злоякісні новоутворення, системні захворювання сполучної тканини, гострі порушення мозкового кровообігу в анамнезі, декомпенсований та субкомпенсований цукровий діабет І та ІІ типу, гострі інфекційні захворювання, загострення хронічних інфекційних хвороб.

Обстежені пацієнти були розділені на три групи: І групу склали 37 пацієнтів із нормальною масою тіла (ІМТ до 24,9 кг/м2); ІІ групу – 61 пацієнт із надлишковою масою тіла (ІМТ від 25,0 до 29,9 кг/м2); ІІІ групу – 68 пацієнтів із абдомінальним типом ожиріння (ІМТ від 30,0 до 39,9 кг/м2). Серед хворих із ожирінням окружність талії у чоловіків склала 110 (106–117) см, у жінок – 105 (98–117) см, що свідчить про абдомінальний тип ожиріння. Аналіз тривалості захворювання показав, що у пацієнтів І групи вона склала 10 (5–15) років, у пацієнтів ІІ групи – 8 (3–13) років, у пацієнтів ІІІ групи – 9 (5–16) років (p>0,05).

Для вирішення поставлених завдань проводили загальноприйняте клініко‑лабораторне дослідження, ЕКГ, ЕхоКГ, офтальмоскопію та молекулярно‑генетичні дослідження.

Загальноклінічні методи включали: опитування скарг, збір анамнезу, проведення фізикального обстеження пацієнта, вимірювання офісного АТ, антропометричні дослідження.

Визначення концентрації глюкози, ліпідів плазми крові, креатиніну проводили за допомогою автоматичного біохімічного аналізатора Cobas Mira (Швейцария). Обчислення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) проводили за формулою Кокрофта-Гаулта. ЕКГ дослідження проводили за допомогою автоматизованого комплексу «Кардіо+» (Україна), ехокардіографічне – за допомогою ультразвукового апарату Toshiba NemioXG (Японія). Індекс маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ) визначали згідно рекомендацій Американського ехокардіографічного товариства (2005).

Визначення Т393С поліморфізму гена GNAS1 та Arg389Gly поліморфізму гена ADRβ1 проводили за допомогою полімеразної ланцюгової реакції з наступним аналізом довжини рестрикційних фрагментів.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили на персональному комп’ютері за допомогою програми SPSS Statistics 21,0. Для аналізу кількісних показників використовували показники медіани з інтерквартільним розмахом (25-й та 75-й процентилі). Для порівняння незалежних груп за кількісним показником використовували ранговий аналіз варіації ANOVA за Краскелом-Уоллісом, метод Манна – Уітні. Для порівняння двох залежних вибірок використовували критерій Вілкоксона. Опис номінальних показників проводили у вигляді відносних частот об’єктів дослідження. Порівняння груп за номінальним показником проводили після аналізу таблиць спряженості за допомогою 2‑критерію (метод Пірсона). Для аналізу бінарного показника (факторів ризику) використовували показник відносного ризику (ВР) з уточненням довірчого інтервалу (ДІ) та показника статистичної значущості (p<0,05).

Для визначення ефективності антигіпертензивної терапії було відібрано 80 хворих із АГ ІІ стадії 2 ступеня, які отримували нерегулярну терапію інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та діуретиками. Критеріями включення пацієнтів були: наявність тахіаритмій, швидкість клубочкової фільтрації більша 60 мл/хв/1,73м3. Обстежені пацієнти були поділені на три групи (група А, В та С). У групі А (20 пацієнтів) пацієнти отримували регулярну терапію інгібіторами АПФ та діуретиками у дозі – еналаприл або лізиноприл (20мг/добу), гідрохлортіазид (12,5 мг/добу). У групі В (29 пацієнтів без ожиріння) до стартової дози інгібіторів АПФ та діуретиків (еналаприл або лізиноприл – 10 мг/добу; гідрохлортіазид – 12,5 мг/добу) додали β‑адреноблокатори: метопрололу сукцинат (50 мг/добу) або бісопролол (5 мг/добу); та групі С (31 пацієнт із абдомінальним ожирінням) – карведілол (25 мг/добу). Ефективність лікування визначали через 2 тижні шляхом вимірювання ЧСС і рівня АТ.

На останньому етапі дослідження ми відібрали 9 пацієнтів групи С із поєднанням певних генотипів у яких спостерігалась низька клінічна ефективність β‑адреноблокаторів та збільшили дозу карведілолу до 50 мг/добу. Ефективність лікування визначали через 2 тижні шляхом вимірювання ЧСС і рівня АТ.

Робота базується на результатах комплексного обстеження 188 хворих на персистуючу БА з різною масою тіла (124 жінки та 64 чоловіки) віком (46,2 ± 0,83) року (основна група) та 95 практично здорових осіб (50 жінок і 45 чоловіків) віком (44,1 ± 1,53) року без обтяженого алергоанамнезу (група контролю). У 14,4 % обстежених хворих був легкий перебіг захворювання, у 52,1 % – середньої тяжкості та у 33,5 % – тяжкий. У 8,5 % пацієнтів БА була контрольованою, у 68,6 % – частково контрольованою, а у 22,9 % – неконтрольованою. Нормальну масу тіла (НМТ) мали 50,5 % пацієнтів, зайву (ЗМТ) – 15,4 %, ВО – 34,1 %. У 72,4 % хворих із ЗМТ був підвищений КЦЖ. У 46,8 % пацієнтів був обтяжений алергологічний анамнез, у 25,5 % – кислотозалежні захворювання, 16% хворих палили, а у 5,9 % визначалися професійні шкідливості.

Діагностику БА здійснювали згідно з Наказами МОЗ України № 128 від 19.03.2007 р. та № 868 від 08.10.2013 р. Для оцінювання контролю БА застосовували опитувальник ACQ-5. Загальний бал вираховували як середнє арифметичне для 5 відповідей: < 0,5 – 0,75 – повний контроль; 0,75 – 1,5 – частковий; > 1,5 – відсутній.

Антропометричні обстеження включали визначення ІМТ у кг/м2, КЦЖ. Функцію зовнішнього дихання (ФЗД) та зворотність бронхіальної обструкції вивчали за допомогою діагностичного комплексу «Кардіоплюс» (Україна) та оцінювали згідно з вітчизняними рекомендаціями.

Визначення алельного поліморфізму 2-го екзона гена ГР Bcl1 (rs41423247) проводили методом полімеразної ланцюгової реакції з подальшим аналізом довжини рестрикційних фрагментів за Fleury I. та співавт. із модифікаціями (2003) (рис. 1).

Статистичну обробку результатів проводили з використанням програми SPSS-17. Визначення достовірності відмінності між двома вибірками проводили за допомогою критерію Стьюдента (t). Для оцінювання відмінностей у незалежних вибірках використовували непараметричний критерій Вілкоксона – Манна – Уїтні (U) і точний метод Фішера для чотирипольної таблиці. Аналіз відмінностей між середніми значеннями проводили за допомогою однофакторного дисперсійного аналізу (ANOVA) з критерієм Фішера. Визначення достовірності відмінності розподілу генотипів здійснювали за допомогою χ2 – критерію Пірсона. Оцінювання впливу генотипів проводили за допомогою розрахунку відношення шансів (ВШ) із визначенням 95 % довірчого інтервалу (ДІ). Значення р < 0,05 вважали статистично значущими.


Рисунок 1 – Результати рестрикційного аналізу Bcl1 поліморфізму

гена глюкокортикоїдного рецептора

Примітки:

1. M – маркер молекулярної маси (по – пари нуклеїнових основ);

2. Доріжки 5, 6, 7 відповідають C/Cгенотипу;

3. Доріжки 1, 3, 8, 10, 11, 12 відповідають C/G генотипу;

4. Доріжки 2, 4, 9 відповідають G/G генотипу.


Критеріями включення пацієнтів у дослідження були: вік 18 років і старші; наявність діагнозу персистуючої БА; наявність згоди на участь у дослідженні, а критеріями виключення: наявність у пацієнта тяжких супутніх захворювань (туберкульозу легень, онкопатології, алкогольної та/або наркотичної залежності, СНІДу, а також декомпенсованої серцевої, печінкової, ниркової недостатності); кушингоїдного синдрому; період вагітності чи лактації; постійне приймання системних ГКС.

Для дослідження клінічних особливостей перебігу БА залежно від ІМТ хворі були поділені на групи: І групу (95 хворих із НМТ); II групу (29 – із ЗМТ); ІІІ групу (64 – із ВО). Для оцінювання зв’язку між генотипами за Вcl1 поліморфізмом гена ГР та клінічними особливостями перебігу БА пацієнти були поділені на 3 групи: 43 хворих із С/С; 80 – із С/G і 65 – із G/G генотипами.

Усі обстежені пацієнти були із загостренням легкої й середньої тяжкості та отримували для його лікування β2-агоністи короткої (сальбутамол) та тривалої дії ((БАТД), сальметерол, формотерол), іГКС (флутиказон, будесонід) за допомогою небулайзера, системні ГКС (преднізолон, дексаметазон), муколітичні та мукорегуляторні засоби згідно з рекомендаціями. До госпіталізації 5 хворих (2,7 %) не отримували базисного лікування, 151 (80,3 %) – низькі дози іГКС із БАТД, 31 (16,5 %) – середні дози іГКС із БАТД, 1 (0,5 %) – високу дозу іГКС із БАТД. Таке лікування пацієнти отримували впродовж 4 тижнів, а на наступному етапі були відібрані 115 хворих із частковим і відсутнім контролем, які отримували низькі дози іГКС із БАТД. Пацієнти із частковим контролем (92) становили І групу, а 23 пацієнти із неконтрольованим перебігом – ІІ групу. Всім пацієнтам було підвищено дозу іГКС із низької до середньої. Контроль БА та ФЗД оцінювали до початку лікування, через 4 та 12 тижнів лікування.

2 РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ


Встановлено, що ризик розвитку АГ у осіб із надлишковою масою тіла та ожирінням порівняно із особами з нормальною масою тіла не залежав від T393C поліморфізму гена GNAS1 (ВШ=1,36, 95% ДІ 0,63-2,95; р=0,98).

Під час здійснення аналізу розподілу генотипів та алелів за Arg389Gly поліморфізмом гена ADRβ1 у пацієнтів залежно від маси тіла встановлено, що у осіб із надлишковою масою тіла та ожирінням із Arg389Arg + Arg389Gly генотипами ризик мати АГ вищий, ніж у носіїв Gly389Gly генотипу (ВШ=4,06, 95% ДІ 1,49-11,04; p=0,004). Ризик виникнення АГ в осіб із надлишковою масою тіла та ожирінням у носіїв Arg алелю вищий, ніж у носіїв Gly алелю (ВШ=1,94, 95% ДІ 1,09-3,44; р=0,02).



Важливого значення набуває поєднання генотипів за Т393С поліморфізмом гена GNAS1 та Arg389Gly поліморфізмом гена ADRβ1, так як при поєднанні Arg389Arg/Arg389Gly/Т393Т генотипів особи з надлишковою масою тіла та ожирінням мають у 4,2 рази вищий ризик виникнення АГ, ніж особи з поєднанням Gly389Gly/Т393С/С393С генотипів (ВШ=4,2, 95% ДІ 1,38-12,2; p=0,011) (рис. 2).

Рисунок 2 – Частота поєднання генотипів у хворих на артеріальну

гіпертензію залежно від індексу маси тіла
Встановлено, що у хворих на АГ – носіїв Т393Т генотипу маса тіла на 8% вища, ніж у носіїв Т393С генотипу (р=0,011), проте ІМТ не відрізнявся (р>0,05). У хворих на АГ – носіїв Arg389Arg та Arg389Gly генотипів були статистично вищі показники маси тіла на 7% та 8% (р1=0,013; р2=0,008 відповідно) та ІМТ на 4% та 13% (р1=0,007; р2=0,003 відповідно), ніж у носіїв Gly389Gly генотипу.

Приймаючи до уваги вплив окремих поліморфізмів на показники маси тіла ми дослідили їх поєднання та встановили, що при поєднанні Arg389Arg/ Arg389Gly/Т393Т генотипів хворі на АГ мають на 11% вищі показники маси тіла (р=0,004) та на 18% – ІМТ (р=0,003), ніж при поєднанні Gly389Gly/Т393С/С393С генотипів.

Як показав аналіз літератури, клінічні прояви АГ залежать від наявності ожиріння та є генетично детермінованими, тому ми провели аналіз зв’язку ЧСС, рівня САТ, ДАТ із поліморфізмами Т393С гена GNAS1 та Arg389Gly гена ADRβ1.

Зв’язку ЧСС із Т393С поліморфізмом гена GNAS1 не виявлено. Встановлено, що у пацієнтів із надлишковою масою тіла – носіїв Arg389Arg та Arg389Gly генотипів ЧСС на 9% та 8% вища, ніж у носіїв Gly389Gly генотипу (р1=0,004; р2=0,006 відповідно). ЧСС у пацієнтів із ожирінням – носіїв Arg389Arg та Arg389Gly генотипів на 13% та 17% вища порівняно з носіями Gly389Gly генотипу (р1<0,001; р2=0,001 відповідно). Як видно з результатів нашого дослідження, вплив Arg389Gly поліморфізму гена ADRβ1 набуває більшого значення у пацієнтів із надлишковою масою тіла та ожирінням. У хворих на АГ із надлишковою масою тіла та ожирінням – носіїв поєднання Arg389Arg/ Arg389Gly/Т393Т генотипів ЧСС на 8% та 17% вища, ніж у носіїв поєднання Gly389Gly/Т393С/С393С генотипів (р1=0,028; р2<0,001 відповідно).

Статистично значущої різниці між рівнем САТ, ДАТ та наявністю Т393Т, Т393С, С393С генотипів за Т393С поліморфізмом гена GNAS1 в основній групі та групі контролю не виявлено (p>0,05). Доведено, що у хворих на АГ із нормальною масою тіла – носіїв Arg389Arg генотипу визначили на 3% вищий рівень САТ, ніж у носіїв Arg389Gly та Gly389Gly генотипів (р1=0,014; р2<0,001 відповідно). У хворих на АГ із надлишковою масою тіла – носіїв Arg389Arg та Arg389Gly генотипів рівень САТ вищий на 3%, ніж у носіїв Gly389Gly генотипу (р1=0,004; р2=0,006 відповідно). У хворих на АГ із ожирінням – носіїв Arg389Arg та Arg389Gly генотипів рівень САТ був вищий на 6%, ніж у носіїв Gly389Gly генотипу (р1<0,001; р2=0,001 відповідно). У хворих на АГ із надлишковою масою тіла та ожирінням – носіїв Arg389Arg/Arg389Gly/Т393Т генотипів рівень САТ на 3% та 7% вищий, ніж у носіїв Gly389Gly/Т393С/С393С генотипів (р1<0,001; р2<0,001 відповідно).

Результати дослідження підтверджують, що пацієнти із Arg389Arg генотипом мають і вищі показники ДАТ порівняно із носіями Gly389Gly генотипу. Рівень ДАТ був вищий на 5% у носіїв Arg389Arg генотипу, ніж у пацієнтів із Arg389Gly та Gly389Gly генотипами (р1=0,001; р2<0,001 відповідно).

Проведений аналіз вираженості ГЛШ показав, що у пацієнтів із ожирінням спостерігаються на 21% та 20% вищі показники ММЛШ, ніж у пацієнтів із нормальною та надлишковою масами тіла (р1=0,004; р2=0,002 відповідно); та на 19% та 21% вищі показники ІММЛШ (г/м2,7) (р1=0,001; р2<0,001 відповідно). Результати дослідження показали, що статистично значущої різниці між показниками ММЛШ та ІММЛШ залежно від Т393Т, Т393С, С393С генотипів серед жінок виявлено не було (р1=0,517; р2=0,795 відповідно). У чоловіків, носіїв Т393Т генотипу показники ММЛШ були на 16% та ІММЛШ – на 15% вищі порівняно із носіями Т393С генотипу (р1=0,004; р2=0,018 відповідно). Проте відмінності між носіями генотипів Т393Т та С393С не встановлено (p>0,05).

Крім аналізу показників ЕхоКГ залежно від ІМТ та Т393С поліморфізму гена GNAS1, був проведений аналіз значень цих показників залежно від генотипів за Arg389Gly поліморфізмом гена ADRβ1, проте відмінності не спостерігалось (р>0,05). Поєднання генотипів також не впливало на ЕхоКГ показники (р>0,05).

Під час вивчення метаболічних розладів встановлено, що концентрація глюкози плазми крові не залежала від поліморфізмів Т393С гена GNAS1 та Arg389Gly гена ADRβ1 1=0,778; р2=0,149 відповідно).

Аналіз залежності показників ліпідограми від Т393С поліморфізму гена GNAS1 показав, що у носіїв С393С генотипу підвищена концентрація ТГ на 13% (р=0,024), ХЛПДНЩ на 60% (р=0,024) порівняно з носіями Т393С генотипу; у носіїв С393С генотипу – на 44% та 42% вищі показники ІА, ніж у носіїв Т393Т та Т393С генотипів (р1<0,001; р2=0,001 відповідно) та на 17% і 9% нижчі показники ХЛПВЩ, ніж у носіїв Т393Т та Т393С генотипів (р1<0,001; р2=0,003 відповідно).

Аналіз залежності показників ліпідограми від Т393С поліморфізму гена GNAS1 у хворих на АГ показав, що у пацієнтів І групи носіїв С393С генотипу підвищена концентрація ТГ на 69%, ХЛПДНЩ – на 70%, ІА – на 88% та на 21% нижчі показники ХЛПВЩ порівняно із носіями Т393С генотипу (р>0,05). У носіїв С393С генотипу виявлено на 12% нижчі показники ХЛПВЩ, ніж у носіїв Т393Т генотипу (р=0,025), а у носіїв Т393Т генотипу – на 10% нижчі показники ХЛПВЩ порівняно з носіями Т393С генотипу (р=0,019). У пацієнтів ІІ групи залежності не встановлено (p>0,05). У пацієнтів ІІІ групи – носіїв С393С генотипу виявлено підвищений на 60% рівень ІА, нижчий на 5% показник ХЛПВЩ порівняно з носіями Т393С генотипу (р1=0,007; р2=0,017 відповідно). У носіїв С393С та Т393С генотипів – на 21% та 5% відповідно нижчі показники ХЛПВЩ, ніж у носіїв Т393Т генотипу (р1<0,001; р2=0,002 відповідно).

Аналіз показників ліпідограми у хворих на АГ із Arg389Arg, Arg389Gly, Gly389Gly генотипами не виявив статистично значущої різниці (p>0,05). У свою чергу, серед пацієнтів ІІ групи – носіїв Gly389Gly/Т393С/С393С генотипів був на 8% вищий ІА, ніж у носіїв Arg389Arg/Arg389Gly/Т393Т (р=0,047); серед пацієнтів ІІ та ІІІ груп – носіїв Gly389Gly/Т393С/С393С генотипів – на 17% та 18% нижчі показники ХЛПВЩ, ніж у носіїв Arg389Arg/Arg389Gly/Т393Т (р1=0,034; р2=0,001 відповідно). Тобто виявлено, що на ліпідний обмін впливає саме Т393С поліморфізм гена GNAS1, а не поєднання із Arg389Gly поліморфізмом гена ADRβ1.



Досягнення «цільового» рівня АТ у пацієнтів із ожирінням, при залученні до лікування β‑адреноблокаторів було статистично вище у носіїв Arg389Arg (77,8%) та Arg389Gly (69,2%) генотипів порівняно із носіями Gly389Gly генотипу (11,1%) за Arg389Gly поліморфізмом ADRβ1 (р=0,007); при поєднанні генотипів Arg389Arg/Arg389Gly/Т393Т частіше, ніж у носіїв Gly389Gly/ T393C/C393C генотипів (р=0,025) (рис. 3).

Рисунок 3 – Частота досягнення «цільового» рівня артеріального тиску

залежно від поєднання генотипів у пацієнтів із ожирінням
Призначення β‑адреноблокаторів хворим із ожирінням носіям Arg389Arg та Arg389Gly генотипів забезпечує істотніше зниження ЧСС (16%; 16% відповідно), САТ (23%; 20% відповідно) порівняно із носіями Gly389Gly генотипу (3%; 12% відповідно) за Arg389Gly поліморфізмом гена ADRβ1 (р<0,01); носіїв Т393Т генотипів – вагоміше зниження ЧСС (16%) порівняно із носіями С393С генотипу (3%) за Т393С поліморфізмом гена GNAS1 (р=0,001).

Проте, при подальшому порівнянні встановлено, що при поєднанні Arg389Arg/Arg389Gly/Т393Т генотипів спостерігається також вагоміше зниження ЧСС (16%), САТ (23%), ніж у хворих при поєднанні Gly389Gly/ Т393С/С393С генотипів (3%; 12% відповідно). У пацієнтів із групи А та В даної залежності не виявлено (p>0,05).

На наступному етапі нашого дослідження, через 2 тижні після збільшення дози β‑адреноблокаторів у пацієнтів із поєднанням Gly389Gly/Т393С/С393С генотипів було виявлено, що ЧСС, рівень САТ та ДАТ не знижувались (р1=0,152; р2=0,095; р3=0,083 відповідно). Отже, при поєднанні Т393С або С393С генотипів гена GNAS1 із Gly389Gly генотипом гена ADRβ1 збільшення дози β‑адреноблокаторів недоцільне, оскільки не призводить до цільових ефектів антигіпертензивної терапії.

Таким чином, проведене дослідження довело вплив поліморфізмів Т393С гена GNAS1 та Arg389Gly гена ADRβ1 на ризик розвитку АГ, показники ЧСС та рівень АТ у пацієнтів із різним ІМТ, на розлади ліпідного обміну та ефективність антигіпертензивної терапії; дозволило оптимізувати тактику лікування β‑адреноблокаторами.

Дослідження частоти генотипів за Bcl1 поліморфізмом гена ГР у групі контролю та у хворих на БА показало статистично вірогідну відмінність за χ2 – критерієм Пірсона (χ2 = 19,234, р < 0,001) щодо розподілу генотипів. Так, у групі контролю частота генотипів за даним поліморфізмом становила: СС/CG/GG – 0,421/0,453/0,126, а у хворих на БА – 0,228/0,426/0,346. У хворих на БА G/G генотип та G алель спостерігали частіше порівняно з контролем (р < 0,001), що збігається з даними Pietras T. еt al. (2010, 2011).

Низкою досліджень доведено асоціацію G/G генотипу за цим поліморфізмом із ожирінням (Van Rossum, 2004). Тому ми вивчили його зв'язок із ВО у хворих на БА. ІМТ у хворих на БА ((27,2 ± 0,44) кг/м2) був вищим порівняно з контролем ((23,5 ± 0,29) кг/м2, р < 0,001). Установлено, що в контролі ІМТ не залежав від генотипу за досліджуваним поліморфізмом гена ГР. Проте у хворих на БА виявлено вірогідну відмінність між пацієнтами з різною масою тіла (р < 0,0001 за χ2 – критерієм Пірсона). Так, ІМТ за наявності G/G генотипу був вірогідно вищим ((31,3 ± 0,74) кг/м2), ніж у носіїв генотипів С/С ((24,6 ± 0,68) кг/м2) і С/G ((25,2 ± 0,57) кг/м2) (р = 0,0001) та у контролі (р = 0,0001).

Аналіз зв’язку між генотипами за Bcl1 поліморфізмом гена ГР та ІМТ показав, за відсутності ВО, незначимі відмінності у розподілі алельних варіантів гена ГР (р = 0,106), а за його наявності – вірогідну відмінність у розподілі генотипів (р = 0,001). Так, C/С генотип найчастіше спостерігався у хворих без ВО, а генотип G/G – за його наявності. З іншого боку, серед хворих на БА із С/С генотипом 58,1 % мали КЦЖ у межах норми, а 41,9 % – підвищений; із C/G генотипом – 72,5 і 27,5 %; із G/G генотипом – 30,8 і 69,2 % відповідно. Встановлено, що у хворих на БА гомозиготи за G алелем мають вищий КЦЖ, ніж гомозиготи за основним алелем та гетерозиготи.

Підтвердженням ролі Bcl1 поліморфізму гена ГР є визначення ризику розвитку БА, яке засвідчило, що у гомозигот G/G він у 5 разів вищий, ніж у гомозигот за основним алелем С (р = 0,001). Крім того, у жінок – гомозигот за мінорним алелем він утричі вищий, ніж у гомозигот за основним алелем (р = 0,016), а у чоловіків G/G гомозигот – в 11,3 раза вищий порівняно із С/С гомозиготами (р = 0,001). Ризик ВО у носіїв G/G генотипу був у 12,1 раза вищий (р = 0,001), а ризик ЗМТ – у 3,1 раза порівняно із С/С генотипом (р>0,05). Наші результати довели зв’язок між G/G генотипом і наявністю БА та ВО як предиктора виникнення БА.

Вивчення зв’язку між Bcl1 поліморфізмом гена ГР і чинниками ризику БА показало, що G/G генотип був у 67,7 % хворих на БА із обтяженим алергологічним анамнезом. Установлено відсутність статистично вірогідної різниці у розподілі генотипів залежно від наявності в анамнезі професійних шкідливих чинників і паління (р1 = 0,35; р2 = 0,40). Хоча в літературі є повідомлення про залежність між G/G генотипом і високою ймовірністю стати завзятим курцем (Rogausch А., 2007), наші дані цього не підтвердили.

Відомо, що ризик виникнення БА є вищим у хлопчиків, а в середньому і старшому віці він зрівнюється з таким у жінок (GINA, 2014). Проведений аналіз ризику виникнення БА залежно від статі та генотипів за досліджуваним поліморфізмом засвідчив, що найвища ймовірність захворіти на БА існує у чоловіків із G/G генотипом. Це свідчить про те, що однією із численних причин гендерної специфіки виникнення БА може бути Bcl1 поліморфізм гена ГР.

Зважаючи на те, що спільні генетичні фактори БА та ожиріння можуть частково пояснити дані епідеміологічних досліджень про часту асоціацію БА та ожиріння, а також те, що для декількох генів був виявлений зв'язок із ожирінням та БА (Hallstrand T. S., 2005), ми дослідили зв’язок між Bcl1 поліморфізмом гена ГР із тяжкістю клінічного перебігу та ФЗД у хворих на БА із НМТ й ожирінням. Наші дані підтверджують вищий ризик тяжкого перебігу БА за наявності ВО. Доведено, що С/С генотип найчастіше був у хворих із легким перебігом захворювання та НМТ і ЗМТ, а G/G – із тяжким перебігом та з ВО. Більш виражені порушення ОФВ1 були у носіїв мінорного алеля (C/G+G/G) порівняно із гомозиготами за основним алелем С/С. Установлено асоціацію G/G генотипу за досліджуваним поліморфізмом з ВО у пацієнтів із БА та тяжчими обструктивними порушеннями, а С/С – із НМТ та легким перебігом. Установлена асоціація G/G генотипу за Вcl1 поліморфізмом гена ГР із тяжчими перебігом БА та порушенням ФЗД частково доводить один із механізмів спільного генетичного походження даних захворювань.

Виявлено, що частота G/G генотипу за Вcl1 поліморфізмом гена ГР у хворих на БА з ВО та відсутністю контролю захворювання вірогідно вища, що підтверджує роль цього генотипу як у виникненні ВО, так і в неконтрольованості перебігу БА. Одержані дані співставні з результатами М. В. Жданової (2008) щодо зв’язку BclI поліморфізму із контролем БА незалежно від маси тіла. Серед хворих із контрольованою БА ожиріння мали 12,5 % хворих, а з частково контрольованою та неконтрольованою – 27,1 та 62,8 %.

Дослідження рівня контролю залежно від генотипу за Вcl1 поліморфізмом гена ГР показало відмінності у розподілі алельних варіантів гена за χ2 – критерієм Пірсона (р = 0,001). Так, за наявності С/С генотипу БА була контрольованою у 27,9 %, частково контрольованою – у 55,8 %, неконтрольованою – у 16,3 % пацієнтів; C/G генотипу – у 85 % хворих був частковий, а у 15 % – відсутній контроль захворювання. У 6,2 % гомозигот за G алелем БА була контрольованою, у 56,9 % – частково контрольованою і у 36,9 % – неконтрольованою. З іншого боку, серед хворих із контрольованою БА 75 % становили пацієнти із С/С генотипом, а серед хворих із частковим контролем кожний другий пацієнт був із C/G генотипом, кожний третій – із G/G генотипом. За відсутності контролю у 48,8 % пацієнтів ідентифіковано G/G генотип.

Через 4 тижні лікування серед хворих із С/С генотипом переважали особи з повним контролем (69,76 %), серед яких 73,3 % мали НМТ, 23,3 % – ЗМТ, а 3,4 % – ВО; частковий контроль мали 23,26 %, відсутній контроль – у 6,98 % (усі з ВО). За наявності С/С генотипу повний контроль БА був у 2,1 та 2,8 раза частішим порівняно із С/G та G/G генотипами. Частота неконтрольованого перебігу БА у хворих із G/G генотипом була вищою у 3,3 раза порівняно із С/С генотипом та у 3,7 раза порівняно із G/G генотипом. За наявності С/G генотипу повний контроль був у 33,8 % хворих, серед яких 96,3 % пацієнтів мали НМТ, 3,7 % – ЗМТ. Частковий контроль спостерігався у 60 % хворих, з яких 59,6 % мали НМТ, 14,6 % – ЗМТ, а 25,8 % – ВО. За відсутності контролю у 20 % пацієнтів була НМТ, у 20 % – ЗМТ, а у 60 % – ожиріння. У хворих із G/G генотипом повний контроль БА був у 24,6 % пацієнтів, серед яких у 68,8 % була НМТ, у 12,5 % – ЗМТ, а в 18,8 % – ВО. Частково контрольований та неконтрольований перебіг виявлялись у 76,5 та 80 % хворих з ВО.



Підвищення дози іГКС сприяло зростанню рівня контролю у хворих І групи із С/С, C/G і G/G генотипами (рис. 2). Зокрема, у хворих із С/С генотипом повний контроль був досягнений у 50 %, частковий – у 40 % та у 10 % він залишався відсутнім. За наявності C/G генотипу у 60,4 % хворих БА була контрольованою, в 1/3 – частково контрольованою, а у 6,3 % – неконтрольованою. У пацієнтів із G/G генотипом неконтрольований перебіг спостерігався в 1,8 раза частіше порівняно з С/С генотипом та у 2,8 раза – порівняно із C/G генотипом, що доводить нижчу клінічну ефективність іГКС у хворих із G/G генотипом. Установлено, що у всіх пацієнтів із НМТ незалежно від генотипу був повний контроль захворювання; у 43,8 % із ЗМТ – повний контроль, у 56,3 % – частковий; за наявності ВО – в 11,9 % повний, у 64,3 % – частковий, а у 23,8% – відсутній. Всі хворі з неконтрольованою БА мали ВО, серед них 10 % становили особи із С/С, 30 % – із C/G та 60 % – з G/G генотипами.


Рисунок 4 – Рівень контролю у хворих І групи залежно

від генотипу за Bcl1 поліморфізмом гена глюкокортикоїдного рецептора



У ІІ групі хворих установлено також підвищення рівня контролю, проте у 60,9 % пацієнтів зберігався неконтрольований перебіг, у 34,8 % – частково контрольований, у 4,3 % – контрольований (рис. 5).

Рисунок 5 – Рівень контролю у хворих ІІ групи залежно від генотипу

за Bcl1 поліморфізмом гена глюкокортикоїдного рецептора

Отже, у хворих із G/G генотипом і ВО були нижчими рівень контролю БА та показник ОФВ1 на фоні підвищення дози іГКС, що співзвучно з даними М. В. Жданової (2008) про те, що значення показників ФЗД нижчі у хворих, які мають G алель (C/G і G/G генотипи), як у період загострення, так і під час ремісії.

Підвищення дози іГКС сприяло більш вираженому посиленню клінічної ефективності лікування БА у хворих із С/С і С/G генотипами порівняно із носіями G/G генотипу та ВО. Отже, G/G генотип асоційований із нижчою відповіддю на іГКС, що свідчить про необхідність їх вищої стартової дози у хворих за наявності даного генотипу та ВО.


ВИСНОВКИ
Захворюваність на артеріальну гіпертензію складає 32,2% серед дорослого населення України, з них 46% мають ожиріння. Наявність супутнього ожиріння підвищує ризик виникнення серцево-судинних ускладнень та загальної смертності. Однією з причин виникнення та більш тяжкого перебігу артеріальної гіпертензії в асоціації з ожирінням і неефективності антигіпертензивної терапії є генетичні чинники, зокрема вплив поліморфізмів Т393С гена α‑субодиниці G‑білка та Arg389Gly гена β1-адренорецепторів. Тому, вивчення даних поліморфізмів залишається актуальним для прогнозування виникнення артеріальної гіпертензії та ожиріння, ранньої їх профілактики та оптимізації антигіпертензивного лікування β‑адреноблокаторами.

Велика поширеність асоціації БА та ожиріння, що є чинником її виникнення та неконтрольованого перебігу, пояснюється не лише низькоінтенсивним хронічним запаленням і метаболічними порушеннями, індукованими ожирінням, а й їх спільними генетичними детермінантами. Відомо, що Bcl1 поліморфізм гена ГР в окремих популяціях асоційований із ВО, в інших – із БА та чутливістю до ГКС. Частота Bcl1 поліморфізму гена ГР у хворих на БА із різною масою тіла, зв’язок із тяжкістю перебігу, контролем залежно від генотипу за Bcl1 поліморфізмом гена ГР та ІМТ не вивчені. Тому актуальним є дослідження впливу Вcl1 поліморфізму гена ГР на виникнення, клінічний перебіг та терапевтичну тактику у хворих на БА із ВО.

1. Ризик виникнення артеріальної гіпертензії у осіб із надлишковою масою тіла та ожирінням при поєднанні Arg389Arg/Arg389Gly/Т393Т генотипів у 4,2 рази вищий, ніж у осіб із поєднанням Gly389Gly/Т393С/С393С генотипів (ВШ=4,2, 95% ДІ 1,38‑12,2; p=0,011).

2. Хворі на артеріальну гіпертензію при поєднанні Arg389Arg/ Arg389Gly/Т393Т генотипів мають на 11% вищі показники маси тіла та на 18% – індексу маси тіла, ніж при поєднанні Gly389Gly/Т393С/С393С генотипів.

3. У хворих на артеріальну гіпертензію із ожирінням, що є носіями поєднання Arg389Arg/Arg389Gly/Т393Т генотипів частота серцевих скорочень вища на 17% та рівень систолічного артеріального тиску – на 7%, ніж при поєднанні Gly389Gly/Т393С/С393С генотипів.

4. Вираженість гіпертрофії лівого шлуночка не залежить від поліморфізмів Т393С гена α‑субодиниці G‑білка та Arg389Gly гена β1‑адренорецепторів.

5. Хворі на артеріальну гіпертензію із ожирінням – носії С393С генотипу мають на 60% вищий рівень індексу атерогенності порівняно із носіями Т393С генотипу та на 21% нижчу концентрацію холестерина ліпопротеїнів високої щільності порівняно із носіями Т393Т генотипу за Т393С поліморфізмом гена α‑субодиниці G‑білка.

6. Досягнення «цільового» рівня артеріального тиску при залученні до лікування β‑адреноблокаторів у хворих із ожирінням статистично вище при поєднанні Arg389Arg/Arg389Gly/Т393Т генотипів (63,6%), ніж при поєднанні Gly389Gly/T393C/C393C генотипів (11,1%).

7. Додавання до схеми лікування β‑адреноблокаторів у хворих із ожирінням при поєднанні Arg389Arg/Arg389Gly/Т393Т генотипів призводить до вагомішого зниження частоти серцевих скорочень (16%), систолічного артеріального тиску (23%), ніж у хворих при поєднанні Gly389Gly/Т393С/С393С генотипів (3%; 12% відповідно). Призначення β‑адреноблокаторів у пацієнтів із поєднанням Gly389Gly/Т393С/С393С генотипів недоцільне, оскільки не призводить до цільових ефектів антигіпертензивної терапії.

8. G/G генотип за Bcl1 поліморфізмом гена ГР спостерігався у 34,6 % хворих на БА та у 12,6 % осіб групи контролю (р < 0,001), а С/С генотип – у 22,8 та 42,1 % (р < 0,001). Установлено вищу частоту алеля G у хворих на БА (77,1 %) порівняно із контролем (57,9 %) (р = 0,001).

9. ІМТ у хворих на БА ((27,2 ± 0,44) кг/м2) вищий порівняно із групою контролю ((23,5±0,29) кг/м2, р < 0,001). Не помічено відмінності у розподілі генотипів С/С, С/G і G/G в осіб з різним ІМТ у контролі та вірогідну різницю у хворих на БА. У хворих на БА гомозигот за мінорним алелем G ІМТ більший ((31,3±0,74) кг/м2) порівняно з контролем та носіями генотипів С/С ((24,6±0,68) кг/м2) і С/G ((25,2±0,57) кг/м2) (усі р = 0,0001).

10. У хворих на БА ВО траплялося частіше (54,8 %), ніж у контролі (21,1 %, р = 0,0001). За відсутності ВО не виявлено різниці у розподілі алельних варіантів гена ГР (р = 0,106) між контролем та у хворих на БА, а за наявності ВО встановлено статистично значущу відмінність у розподілі алельних варіантів гена лише у хворих на БА (р = 0,001).

11. Ризик виникнення ВО та БА зростає у 12,1 та 5 разів за наявності G/G генотипу за Bcl1 поліморфізмом гена ГР. Доведено асоціацію цього генотипу з обтяженим алергологічним анамнезом та відсутність такої із професійними шкідливостями та курінням.

12. С/С генотип був у 48,1 % хворих із легким перебігом БА, а G/G – у 46 % із тяжким перебігом, що поєднувалось із більш вираженими обструктивними порушеннями (ОФВ1 59,9 % (95 % ДІ 57,02 – 62,7)) у гомозигот за мінорним алелем G порівняно із гомозиготами за основним алелем С/С (ОФВ1 68,6 %, (95 % ДІ 64,9 – 72,3) (р = 0,001). ОФВ1 був нижчим за 60 % переважно у хворих із С/G та G/G генотипами, 30,8 та 72,4 % з яких мали ВО.

13. Неконтрольований перебіг БА вдвічі частіше траплявся за наявності G/G генотипу (55,8 %) порівняно із C/G (27,9 %) та втричі порівняно із С/С генотипом (16,3 %). За відсутності контролю БА у хворих із С/С, С/G та G/G генотипами ожиріння виявили у 14,3, 41,7 і 87,5 % відповідно, що доводить асоціацію G/G генотипу з ВО та відсутністю контролю перебігу БА.

14. Чотиритижневе лікування сприяло підвищенню рівня контролю у хворих із С/С, С/G та G/G генотипами до 0,50 (0,16 – 1,16); 1,16 (0,50 – 1,33) та 1,16 (0,50 – 1,50) балів відповідно, що супроводжувалось зростанням ОФВ1 до 80 (77 – 80); 75 (72 – 76) та 69 (67 – 71) % і доводить, що у хворих із G/G генотипом є нижчими рівні контролю БА та ОФВ1 порівняно з С/G та G/G генотипами. Повний контроль БА у 2,1 раза частіший у хворих із С/С (69,76 %) порівняно із С/G (33,75 %) та у 2,8 раза – порівняно із G/G генотипом (24,6 %). Частота неконтрольованого перебігу БА у хворих із G/G генотипом (23,1 %) була вищою у 3,3 раза (6,98 %) порівняно із С/С генотипом та у 3,7 раза – порівняно із С/G генотипом (6,25 %).

15. Підвищення дози іГКС сприяло зростанню контролю у хворих із С/С, С/G та G/G генотипами до 0,83 (0,46 – 1,33), 0,50 (0,33 – 0,83) та 0,83 (0,50 – 1,33) (І група) та до 1,5 (0,50 – 1,90), 1,5 (1,42 – 1,99), 1,66 (1,66 –2,16) балів (ІІ група) відповідно. У І групі неконтрольований перебіг зафіксований у 1,8 раза частіше у хворих із G/G генотипом порівняно із С/С та у 2,8 рази порівняно із C/G. Серед хворих із відсутнім контролем БА 60 % становили носії G/G генотипу, причому всі мали ВО. У 60,9 % хворих ІІ групи (14,3 % з C/G та 85,7 % з G/G генотипами) зберігався неконтрольований перебіг, серед яких ВО виявлене у 60 % із C/G та у 80 % із G/G генотипами. За наявності G/G генотипу та ВО відсутність контролю у 17,6% хворих І групи та у 60,9 % ІІ групи доводить доцільність стартової базисної терапії із середніх та високих доз іГКС.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ


1. Для оптимізації профілактичних заходів щодо артеріальної гіпертензії у осіб із надлишковою масою тіла та ожирінням необхідно визначати Т393С поліморфізм гена α‑субодиниці G‑білка та Arg389Gly поліморфізм гена β1‑адренорецепторів, оскільки поєднання Arg389Arg/Arg389Gly/Т393Т генотипів асоціюється із вищим ризиком її виникнення та більш тяжким перебігом порівняно із поєднанням Gly389Gly/T393C/C393C генотипів.

2. З метою ранньої профілактики дисліпідемічних розладів доцільно визначати генотипи за Т393С поліморфізмом гена α‑субодиниці G‑білка, оскільки носії С393С генотипу мають вищі показники індексу атерогенності та нижчі показники холестерину ліпопротеїнів високої щільності, ніж носії Т393Т та Т393С генотипів.

3. При додаванні до схеми антигіпертензивного лікування β‑адреноблокаторів у хворих на артеріальну гіпертензію, поєднану із ожирінням слід визначати Т393С поліморфізм гена α‑субодиниці G‑білка та Arg389Gly поліморфізм гена β1‑адренорецепторів, оскільки при поєднанні Arg389Arg/ Arg389Gly/Т393Т генотипів хворі частіше досягають «цільового» рівня артеріального тиску, ніж носії Gly389Gly/T393C/C393C генотипів. Збільшення дози β‑адреноблокаторів при поєднанні Gly389Gly/Т393С/С393С генотипів недоцільне, оскільки не призводить до цільових ефектів антигіпертензивної терапії.

4. Для своєчасного проведення профілактичних заходів щодо виникнення ожиріння доцільно визначати Вcl1 поліморфізм гена ГР, оскільки наявність G/G генотипу у 12,1 раза підвищує ризик виникнення ВО порівняно із С/С генотипом.

5. Для оптимізації профілактики виникнення БА необхідно визначати Вcl1 поліморфізм гена ГР, оскільки G/G генотип за цим поліморфізмом підвищує її ризик у 5 разів.

6. У хворих на БА носіїв G/G генотипу за Вcl1 поліморфізмом гена ГР із частково контрольованим та неконтрольованим перебігом і ВО доцільно розпочинати базисну терапію із середніх та високих доз іГКС.



ПЕРЕЛІК ПОСИЛАНЬ


  1. Казак Л.І. Артеріальна гіпертензія: патогенетична фармакотерапія [Електронний ресурс] / Л.І. Казак, І.С. Чекман // Справочник специалиста. – 2007. – №12 (218). – Режим доступу до журналу: http://novosti.mif-ua.com/archive/issue-1104/article-1174/.

  2. Гандзюк В.А. Демографічна ситуація та рівень здоров’я населення України [Електронний ресурс] / В.А. Гандзюк // Укр. кардіол. журнал. – 2008. – № 11. – Режим доступу до журналу: http://www.ukrcardio.org/journal. php/article/298.

  3. Горбась І.М. Оцінка ефективності «Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні» за даними епідеміологічних досліджень / І.М. Горбась, О.О. Смирнова, І.П. Кваша, А.П. Дорогой // Артериальная гипертензия. – 2010. – № 6(14). – С. 51–67.

  4. Артеріальна гіпертензія. Оновлена та адаптована клінічна настанова, заснована на доказах. – Додаток до Наказу МОЗ України №384 від 24.05.2012. – К., 2012.

  5. Гандзюк В.А. Удосконалення ресурсного забезпечення виконання державних програм на регіональному рівні / В.А. Гандзюк // Укр. мед. часопис. – 2014. – № 2 (100). – С. 183–187.

  6. Якунина Е.Н. Оптимизация лечения больных с артериальной гипертензией в сочетании с абдоминальным ожирением в амбулаторных условиях : автореф. дисс. … канд. мед. наук : спец. 14.00.05 «Внутренние болезни» / Якунина Елена Николаевна. – Воронеж. – 2007. – 23 с.

  7. Нетяженко В.З. Артеріальна гіпертензія як фактор кардіоваскулярного ризику [Електронний ресурс] / В.З. Нетяженко, О.Г. Пузанова // Внутренняя медицина. – 2009. – №1–2. – Режим доступу до журналу: http://www.mif-ua.com/archive/article/8256.

  8. Дорогой А.П. Термін виконання «Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні» закінчився, проблеми залишилися. Що далі? / А.П. Дорогой // Артериальная гипертензия. – 2011. – № 3(17). – С. 29–36.
  1   2


База даних захищена авторським правом ©uchika.in.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка