Цикл наукових праць «кальцій-залежні клітинні механізми та їх роль в патологічних станах»



Сторінка2/4
Дата конвертації09.11.2017
Розмір1.86 Mb.
1   2   3   4

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ


Тяжкою хворобою сучасності є хронічний панкреатит – мультифакторне запально-дистрофічне захворювання підшлункової залози, що зокрема характеризується порушеннями прохідності панкреатичних протоків та утворенням псевдокіст і кальцифікатів та розвитком екзо- і ендокринної недостатності. Головною причиною розвитку хронічного панкреатиту в усьому світі є алкоголізм. В секреті підшлункової залози людей, що зловживають алкоголем, виявлено зниження концентрації білку, здатного уповільнювати утворення нерозчинних солей кальцію (конкрементів). До утворення нерозчинних солей кальцію може приводити і неправильна регуляція концентрації кальцію, її неконтрольоване збільшення як у просвіті ацинусів, так і в протоках підшлункової залози. Це, в свою чергу, може бути наслідком порушень в роботі молекулярних механізмів, що регулюють перенос кальцію через плазматичну мембрану ацинарних клітин. Секреція протеолітичних ферментів також знаходиться під контролем рівня цитозольного кальцію у внутрішньоклітинному середовищу ацинарних клітин. Саме клітинні, молекулярні механізми, що регулюють кальцієвий гомеостаз і були досліджені в даній роботі. Авторами роботи вперше розроблено нові біофізичні методи, що дали змогу реєструвати вивільнення іонів кальцію з окремих секреторних везикул, а також вимірювати кількість іонів кальцію, звільнених або захоплених окремими ізольованими клітинами або невеликими клітинними кластерами під час роботи різних кальцій-регулюючих систем плазматичної мембрани. Ними також вперше в світі розроблено новітні біофізичні методи візуалізації місць вивільнення іонів кальцію на поверхні поодиноких ізольованих клітин або їх невеликих кластерів. Ці новітні методи можуть бути застосовані для досліджень широкого спектру фізіологічних та патологічних явищ у різних типах клітин. Використовуючи ці методи, автори вперше показали, що секреторний полюс є головним місцем вивільнення Ca2+ із ацинарних клітин внаслідок їх стимуляції як фізіологічними, так патофізіологічними концентраціями агоністів. Це високополяризоване вивільнення Ca2+ при підвищенні його внутрішньоклітинної концентрації відбувається через відносно високу щільність розташування кальцієвих насосів у апікальній мембрані ацинарних клітин. Вперше показано, що секреторні гранули можуть слугувати як внутрішньоклітинні кальцієві депо і що головні вторинні посередники, які виробляються екзокринними клітинами у відповідь на дію агоністів, викликають швидке вивільнення Ca2+ із гранул. У роботі доведено, що екзокринні клітини можуть вивільняти суттєву кількість іонів кальцію шляхом екзоцитозу. Таким чином, вперше було показано, що екзоцитоз та ендоцитоз, а не тільки кальцієві насоси плазматичної мембрани і депо-залежний вхід Ca2+, можуть бути одними з головних механізмів, що балансують клітинний кальцієвий гомеостаз. Отримані результати дають змогу зрозуміти, які саме механізми внутрішньоклітинного кальцієвого гомеостазу (Рис. 1) відіграють головну роль у процесах секреції в ацинарних клітинах та краще усвідомити етіологію таких тяжких захворювань, як гострий та хронічний панкреатити.



Рис. 1. Механізми кальцієвої регуляції в екзокринних клітинах. Червоними стрілками вказані потоки іонів кальцію, що перетинають різні типи клітинних мембран та були виявлені або досліджені під час виконання даного циклу робіт (СГ – секреторна гранула; PMCA та SERCA – кальцієві насоси плазматичної та ендоплазматичної мембран).

Цукровий діабет є одним із чинників, що обумовлюють розвиток дегенеративних змін у центральній та периферичній нервовій системі. Авторами були досліджені зміни мембранних та внутрішньоклітинних білкових структур, що виникають при експериментальному цукровому діабеті в нейронах, що приймають участь в проведенні больових сигналів до центральної нервової системи. Експериментальний діабет призводив до істотних змін у кальцієвій регуляції в нейронах дорсального рогу (ДР) і дорсально-корінцевих гангліїв (ДКГ) – нейронах входу соматосенсорної ноцицептивної системи, які саме і беруть участь у передачі больових сигналів. Ці зміни включали у себе стійке підвищення цитозольної концентрації Ca2+, зниження амплітуди сигналів внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію ([Ca2+]i), викликаних деполяризацією мембрани або дією нейромедіаторів, а також збільшення часу відновлення [Ca2+]i транзиєнтів. Важливість цієї роботи полягала у тому, що корекція функціонування білкових структур, що відповідальні за регуляцію [Ca2+]i могла призвести до розробки нових методів боротьби з дегенеративними змінами у центральній та периферичній нервовій системі.



Спроби корекції метаболічних порушень, що виникають при цукровому діабеті на молекулярному та клітинному рівнях - новий крок в лікуванні діабетичних ускладнень. Блокатори кальцієвих каналів виявились найбільш природнім вибором в якості ліків для усунення багатьох діабетичних порушень. Широко відомим блокатором кальцієвих каналів є німодипін. Він відносно легко проходить крізь гемато-енцефалічний бар’єр, внаслідок чого цей член сімейства дигідропіридинів найчастіше використовується для вивчення дії блокаторів кальцієвих каналів на нейрональний кальцієвий гомеостаз і функціонування нейронів. У циклі робіт авторами було показано, що німодипін діє не лише як блокатор кальцієвих каналів, але й позитивно регулює інші системи кальцієвого гомеостазу, функція яких знижена при діабеті. Більше того, в останніх роботах авторами було показано, що тривале лікування німодипіном ефективно нормалізувало порушений кальцієвий гомеостаз в нейронах ДКГ і ДР тварин, хворих на діабет, разом зі значним зменшенням ступеню викликаної діабетом термічної гіпоалгезії та полегшенням інших симптомів діабетичної нейропатії. (Рис. 2).

Рис. 2. Коригуюча дія німодіпіну при цукровому діабеті. Німодіпін нормалізував як параметри регуляції внутрішньоклітинних іонів кальцію (А і Б – амплітуди ) у периферичних та центральних нейронах, що відповідають за термічну чутливість так і термічну чутливість тварин уражених діабетом (В).

Анатомічні і фізіологічні особливості мозку дитини зумовлюють підвищену здатність нервової тканини до генерації епілептичної активності. З використанням експериментальних моделей епілепсії було проведено детальне дослідження механізмів виникнення епілептичних нападів у ранньому віці. Показано, що мозок на перших етапах постнатального розвитку є надзвичайно чутливим до дії проепілептичних агентів, внаслідок несинхронізованих змін гальмівної та збуджуючої синаптичної систем. З використанням експериментальних моделей неонатальних судом було проведено комплексне дослідження короткотривалих і хронічних наслідків епілептичних нападів на нервову активність кори головного мозку. Встановлено, що епілептичні напади призводять до порушень механізмів залучених у формування емоцій та консолідації пам'яті. Продемонстровано, що неонатальні напади в ранньому віці призводять до хронічних змін балансу збудження/гальмування в корі головного мозку, що збільшує вірогідність до рецидивного розвитку судом. Епілептичні напади часто є клінічною ознакою внутрішньомозкового крововиливу (ВМК) в результаті черепно-мозкової травми, інсульту, церебрального атеросклерозу та ін.


Каталог: sites -> default -> files
files -> Положення про порядок підготовки фахівців ступенів доктора філософії та доктора наук в аспірантурі (ад’юнктурі) та докторантурі вищих навчальних закладів
files -> Відділ аспірантури та докторантури Уманського державного педагогічного університету імені Павла Тичини
files -> Київський національний університет імені Тараса Шевченка
files -> Програма вступного іспиту до аспірантури зі спеціальності 22. 00. 03 соціальні структури та соціальні відносини Затверджено
files -> Культура Античності. Культура Давньої Греції
files -> Системотехнічні засади та інструментально-програмні засоби створення та підтримки цифрових словників сидорчук надія Миколаївна
files -> Міністерство освіти І науки україни державний економіко-технологічний університет транспорту
files -> Конспект лекцій для студентів усіх спеціальностей освітньо-кваліфікаційних рівнів «спеціаліст»,
files -> Конструкції для енергоефективного відновлення забудови, постраждалої від надзвичайних ситуацій


Поділіться з Вашими друзьями:
1   2   3   4




База даних захищена авторським правом ©uchika.in.ua 2020
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка