Цикл наукових праць «кальцій-залежні клітинні механізми та їх роль в патологічних станах»


Проведено масштабне дослідження механізму проепілептичної дії тромбіну на клітинному рівні



Сторінка3/4
Дата конвертації09.11.2017
Розмір1.86 Mb.
1   2   3   4
Проведено масштабне дослідження механізму проепілептичної дії тромбіну на клітинному рівні. Показано, що тромбін викликає деполяризацію мембранного потенціалу внаслідок впливу на ТТХ чутливі постійні натрієві струми. Цей вплив є опосередкованим активацією протеїнкінази С внаслідок впливу на тромбін-чутливі рецептори. Клітинні механізми, відповідні за виникнення нападів під час потрапляння компонентів крові у нервову тканину описані в даній роботі мають важливе значення для розробки належної медичної допомоги під час ВМК.

Близько 30% пацієнтів з діагнозом епілепсія є нечутливими до будь-яких відомих протиепілептичних препаратів, тому пошук нових терапевтичних стратегій залишається пріоритетним напрямком розвитку протиепілептичних препаратів. Авторами вперше запропонований і детально досліджений принципово новий підхід для контролю збудливості нервової мережі - вплив на поверхневі заряди зовнішньоклітинної мембрани. Продемонстровано, що зниження рівня поверхневого заряду за рахунок зниження рівня негативно-заряджених сіалових кислот нейрамінідазою призводить на клітинному рівні до збільшення порога активації потенціалкерованих натрієвих каналів та порога потенціалу дії; на рівні нервової мережі і цілого організму справляє потужну протиепілептичну дію на гострих та хронічних експериментальних моделях епілепсії; не викликає загибелі клітин мозку і не призводить до змін у поведінці піддослідних тварин.

Нещодавні дослідження у галузі молекулярних механізмів розвитку та підтримання запального хронічного болю, проведені співавторами роботи, показали, що функціонування екстрасинаптичних AMРA рецепторів у сенсорних нейронах спинного мозку зазнає драматичних змін функціонування при больових станах, викликаних тривалим периферичним запаленням. Подібні зміни спостерігались також у функціонуванні синаптичних АМРА рецепторів нейронів спинного мозку. Загалом, кальцієва провідність AMPA рецепторів у синапсах та екстрасинаптичній мембранах істотно зростає у нейронах дорзального рогу спинного мозку при тривалому периферичному запаленні. Авторами з’ясовано молекулярний механізм, який лежить в основі такого збільшення. Доведено критичну роль активації протеїн кінази С підтипу α для запуску інтерналізації GluR2 субодиниць AMPA рецепторів із синапсів і вбудовування GluR1 субодиниць AMPA рецепторів у екстрасинаптичні мембрани (Рис.3). При чому інгібування протеїн кінази С призводило до зменшення больової чутливості при тривалому запаленні (Рис. 3). Вищеназване призводить до збільшення кількості Ca2+-проникних AMPA рецепторів у синапсах та позасинаптичних мембранах сенсорних нейронів спинного мозку та зростання їх частки у загальній кількості всіх AMPA рецепторів. Такі зміни функціонування синаптичних та екстрасинаптичних AMРA рецепторів є одними із ключових механізмів центральної сенситизації, ф
еномену, який, вважається, опосередковує розвиток та підтримання больових синдромів.

Рис. 3. Блокада протеїн кінази С коригує параметри синаптичних струмів та відновлює порушенну больову чутливість

З’ясування причин нейродегенеративних захворювань та їх наслідків і розробка способів запобігання їх розвитку є принципово важливими завданнями сучасної неврології. Одним з найпоширеніших представників згаданої групи захворювань є розсіяний склероз (PC). Перспективним напрямком при лікуванні РС є дослідження речовин, котрі здатні впливати на стан мієлінових оболонок. Уперше виявлено протекторну дію екстракту з гриба Hericium erinaceus на процес міелогенезу in vitro. Цей екстракт має захисні властивості відносно цілісності мієлінової оболонки аксонів і значно зменшує ступінь її деструкції під час дії сироваток крові пацієнтів з розсіяним склерозом, що дозволяє характеризувати його як біопрепарат, що перешкоджає руйнуванню мієлінових оболонок та/або сприяє їх відновленню.

Гліальні клітини є складовою частиною комунікаційних мереж мозку. Астроцити можуть розглядатися, як партнери нейронів внаслідок їх динамічної взаємодії з синапсами шляхом виділення і поглинання нейротрансмітерів, а також участі у внутрішньоклітинної кальцієвої сигналізації. Вперше показано наявність синаптичних входів до астроцитарних клітин гіпокампа, що свідчить про те, що обробка інформації в структурах мозку, що мають синапс, є функцією не тільки виключно нейронів.

Відомо, що мікрогліальні клітини залучені до реорганізації нейронів, та є основними імунокомпетентними клітинами в ЦНС. Вони відіграють ключову роль у розвитку різних патологічних станів мозку. Уперше показано, що відсутність хемокінових рецепторів CXCR3 у мікрогліальних клітин призводить до розладів їх функцій в умовах антероградної дегенерації аксонів нейронів енторинальної кори в гіпокампі мишей і порушує здатність мікроглії до міграції в зону ушкодження. Вперше показано, що порушення міграції мікрогліальних клітин у зону ушкодження внаслідок дефіциту рецепторів СXСR3 обумовлює пригнічення фагоцитарної функції мікроглії і тим самим сприяє анормальному збереженню деградованих дендритів нейронів.



Р