ПУХЛИНА − типовий патологічний процес у вигляді розростання тканини, яке характеризується потенційною безмежністю росту, нерегульованістю росту і атиповістю клітин
Патофізіологічна характеристика пухлин
Безмежність росту
Нерегульованість росту
Анаплазія пухлинних клітин
Безмежність росту пухлинних клітин
Безмежність росту пухлинних клітин полягає в тому, що вони не спроможні вичерпати ресурс поділу.
Роботами Хейфліка з'ясовано, що у кожній клітині закладена генетична програма, яка обмежує кількість її поділів.
Наприклад, фібробласти, взяті від здорового новонародженого і перенесені на культурне середовище, можуть дати максимум 50 подвоєнь маси, а потім перестають ділитися і гинуть. Це число називають лімітом Хейфліка.
Пухлина клітини внаслідок генної соматичної мутації втрачає цю обмежуючу програму і починає ділитися безмежно, уникаючи старіння.
Методи культивування пухлин
Трансплантація - перещеплення пухлини від однієї тварини до іншої того ж виду
Експлантація - культивування пухлинних клітин на поживних середовищах
Пухлина, яка довго підтримується методом трансплантації чи експлантації, називається пухлинним штамом
Гормонозалежна пухлина – пухлина, яка частково зберігає здатність піддаватися контролюючому впливу гормонів
Гормононезалежна пухлина –пухлина, яка повністю втрачає здатність піддаватися контролюючому впливу гормонів
Місцеві порушення регуляції тканинного росту: в пухлинній тканині різко знижується вміст кейлонів - речовин, які виробляються дозрілими клітинами і які пригнічують мітотичну активність камбіальних, проліферуючих клітин
Анаплазія пухлинних клітин
АНАПЛАЗІЯ – це стійка дедиференціація пухлинних клітин, втрату ними характерної для диференційованих нормальних клітин здатності утворювати специфічні тканинні структури або продукувати специфічні речовини
АНАПЛАЗІЯ – це повернення до ембріонального стану, це спрощення структурно-хімічної організації
ВИДИ
1. Морфологічна
2. Біохімічна
3. Фізико-хімічна
4. Функціональна
5. Імунологічна
Морфологічна анаплазія
Клітинний
атипізм
Тканинний
атипізм
Характеристика клітинного атипізму:
Поліморфізм клітин - розміри і форма пухлинних клітин виходять за межі фізіологічного діапазону коливань; вони набувають як більших, так і менших розмірів, а також невластивої нормальним клітинам форми
Співвідношення між цитоплазмою і ядром зсувається на користь ядра в результаті його збільшення
Клітини епідермального раку
Багатоядерність, збільшення кількості клітин у стадії поділу
Гіперхроматоз ядер, який пояснюється нагромадженням в них нуклеїнових кислот
Збільшення кількості ядерець, міграція їх у цитоплазму і навіть за її межі
- зміна розмірів і форми тканинних структур; наприклад, значно більше, ніж у нормальних тканинах, коливаються за цими показниками залозисті фолікули в аденокарциномах, вогнища окостеніння в остеосаркомах
- повна втрата пухлиною морфологічних ознак, які вказуютьна походження її з певної диференційованої тканини.
ПОЛІМОРФНОКЛІТИННА САРКОМА
ПОЛІМОРФНОКЛІТИННА САРКОМА
Біохімічна анаплазія
Біохімічна анаплазія - це особливості метаболізму пухлинних клітин, викликані змінами їх генетичного апарату.
Канцерогени здатні не тільки порушувати процес мітозу і запускати механізми безмежного поділу, але й пригнічувати або розгальмовувати інші гени.
Внаслідок цього стає іншим ферментний спектр пухлинних клітин.
Внутрішньоклітинний дисферментоз - одні ферменти загальмовуються, зате інші активуються або починають синтезуватися зовсім нові речовини, яких у нормальних клітинах не було.
Уніфікація ізоферментного спектра пухлин незалежно від їх гістогенезу. Пухлини, піддаючись прогресії, починають ставати схожими одна на одну за ферментним набором, незалежно від того, з яких клітин вони походять.
Ізоферментне спрощення (монотонізація): кількість ізоферментів зменшується, а їх набір стає приблизно однаковим для пухлини будь-якого походження.
Ізоензимна перебудова: збільшення тих ферментів, які властиві ембріональним тканинам
• активація ДНК-полімераз, особливо тих, що синтезують ДНК не тільки на інтактних, але й на пошкоджених матрицях
• збільшення синтезу білків, зокрема тих, що забезпечують мітози і ріст пухлини
• зниження катаболізму білків; навпаки,пухлина захоплює амінокислоти з інших органів для побудови власних білків („пухлина - це пастка для азоту”)
Особливості енергетики пухлин
• активація анаеробного гліколізу і головних ферментів, які його забезпечують, - піруваткінази, гексокінази, фруктокінази
• наявність аеробного гліколізу, до якого нормальні тканини не здатні (винятки - лейкоцити, сперматозоїди, клітини сітківки ока)
• пригнічення дихання гліколізом (ефект Кребтрі), точніше потужною системою гліколітичних ферментів, які перехоплюють субстрати (неорганічний фосфор, коферменти).
Фізико-хімічна анаплазія
Ацидоз
Внутрішньоклітинна гіпергідратація
Нагромадження калію
Підвищення електропровідності
Зменшення в’язкості колоїдів
Збільшення негативного заряду мембран
Зменшення поверхневого натягу
Функціональна анаплазія
Функціональна анаплазія проявляється втратою, спотворенням або невідповідністю виконуваної пухлиною функції.
У пухлинних клітинах щитовидної залози може знижуватися або, навпаки, підвищуватися синтез тиреоїдних гормонів аж до виникнення мікседеми чи тиреотоксикозу.
В гепатомі перестає кон’югуватися непрямий білірубін.
Пухлини легень і бронхів можуть продукувати гормоно-подібні речовини.
Імунологічна анаплазія
Імунологічна анаплазія - зміни антигенних властивостей пухлинної тканини.
Ці зміни - результати перебудови білкового обміну.
Антигенна дивергенція: пухлинні клітини починають синтезувати не властиві гомологічним клітинам здорової тканини антигени, але ці антигени синтезуються іншими клітинами.
Приклад: гепатома може синтезувати органоспецифічні антигени селезінки, нирок та інших органів.
Наприклад, гепатоцелюлярний рак людини синтезує фетальний білок - альфа-фетопротеїн, що служить тестом для діагностики раку печінки.
Канцероген - це агент, який в силу своїх фізичних або хімічних властивостей може викликати незворотні зміни або пошкодження в тих частинах генетичного апарату, які здійснюють гомеостатичний контроль над соматичними клітинами (ВООЗ)
Канцерогени
хімічні
фізичні
біологічні
Дьогтярний рак у кролика
Хімічні канцерогени
1. Поліциклічні ароматичні вуглеводні
3,4-бензпірен
1,2,5,6-дибензантрацен
9,10-диметил-1,2-бензантрацен
20-метилхолантрен
2. Ароматичні аміни і аміди
моноазобензол
2-амінофлюорен
2-нафтиламін
хлорнафазин
бензидин
3. Нітрозаміни і нітрозаміди
N,N-диметилнітрозамін
N-нітрозопіролідин
N-нітрозометиланілін
N-нітрозоморфолін
N-метил- N-нітрозосечовина
Поліциклічні ароматичні вуглеводні
Канцерогени антропогенного походження.
Джерела:
відпрацьовані гази автотранспорту
дим доменних печей
асфальт
відходи хімічних виробництв
в’ялені і пересмажені продукти
Речовини з поліциклічною структурою проявляють переважно місцеву канцерогенну дію.
Якщо їх наносити на шкіру, виникає рак, якщо вводити під шкіру - саркома.
Поліциклічні ароматичні вуглеводні виділяються з організму різними органами, тому виникають пухлини цих органів - нирок, шкіри, молочних залоз.
Віруси, що викликають пухлини, називаються онкогенними.
Вони поділяються на дві групи залежно від молекулярної структури генома - РНК-вмісні і ДНК-вмісні.
РНКомні онкогенні віруси входять до групи ретровірусів (або онкорнавірусів).
Їх спільною характеристикою є те, що вони мають геном у вигляді одноланцюгової РНК, а також фермент РНК-залежну ДНК-полімеразу (зворотну транскриптазу, ревертазу).
Суть вірусного канцерогенезу зводиться до того, що онкогенні віруси вносять в інфіковану клітину свій геном, до складу якого входить трансформуючий ген - вірусний онкоген.
Продукт його діяльності (онкобілок) розпочинає трансформацію клітини і підтримує її в трансформованому вигляді.
ВІРУСНИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ
H. Temin (1964) перший висловив і обгрунтував думку, що для репродукції ретровірусів і трансформації інфікованих ними клітин необхідний синтез провірусної ДНК на матриці РНК.
Фази процесу зворотної транскрипції і циклу репродукції ретровірусів
Перша фаза полягає в синтезі провірусної ДНК (ДНК-форми вірусного генома) шляхом зворотної транскрипції і інтеграція провірусу з ДНК клітини-господаря. Процес починається в цитоплазмі. Через 1-20 год після зараження клітини на матриці геномної РНК ретрсвірусу, звільненої від білкової оболонки, за допомогою зворотної транскриптази синтезується повна ДНК-копія вірусного генома. Далі вона подвоюється, набирає кільцеподібної форми, переноситься в ядро і вмонтовується в клітинну ДНК.
Друга фаза - фаза експресії інтегрованої ДНК і дозрівання нових віріонів - починається через 18-20 год після зараження клітини. Перетворившись у частину хромосоми клітини, провірус стає досяжним для транскрипції, тобто для синтезу на його матриці вірусспецифічної мРНК, яка стає попередником віріонної геномної РНК після оточення її вірусними білками.
Інтегрований ДНК-провірус має весь набір генів як для репродукції вірусних часточок, так і для трансформації клітини-реціпієнта:
gag - ген, який кодує синтез внутрішніх білків віріона;
pol - ген, який кодує зворотну транскриптазу;
env - ген, який кодує поверхневі глікопротеїди вірусних часточок;
src - ген, який відповідає за клітинну трансформацію: саме він ініціює перетворення нормальної клітини у пухлинну і називається вірусним онкогеном.
Пухлина починається з пошкодження ДНК !!!!
Цей механізм обов'язковий для всіх пухлин, незалежно від того, якими канцерогенами вони викликані - хімічними, фізичними чи біологічними.
Хімічні агенти дають переважно точкові мутації, іонізуюче проміння - переважно хромосомні, а ретровіруси вклинюють у молекулу ДНК клітини додаткові гени, серед яких є й онкогени.
Таким чином, пошкодження ДНК можна розглядати як молекулярну основу усіх наступних процесів, які перетворюють нормальну клітину в трансформовану.
Пошкодження ДНК - це спільний знаменник, до якого зводиться дія усіх відомих канцерогенів.
Концепція онкогена
Причин раку дійсно багато, але всі вони, як вода через лійку, повинні пройти через одно критичне русло - ДНК і залишити в ній слід, тобто пошкодження. Це пошкодження - особливе.
Воно тільки тоді приведе до перетворення нормальної клітини у пухлинну (тобто до трансформації), якщо буде локалізуватися не в будь-якій довільній ділянці ДКК, а саме в тій ділянці, де розташовані гени, які контролюють ріст і диференціацію клітини.
Ці гени названі клітинними онкогенами, або протоонкогенами.
Вони являють собою звичайні компоненти клітинного геному і абсолютно необхідні для життєдіяльності клітини.
Без протоонкогенів була б неможливою клітинна проліферація
Протоонкогени являють собою гени росту і диференціації клітин.
При незначних пошкодженнях нормальна функція їх як стимуляторів росту може в принципі зберігатися, але вона перестає підкорятися контролюючим впливам з боку клітини.
Роль канцерогенних агентів зводиться до пошкодження їх самих або генів-репресорів, що контролюють активність генів диференціації.
Нормальний керований процес росту і дозрівання втрачається і замінюється нескінченним потоком клітинних поділів, при якому клітини не встигають диференціюватися, тобто дозріти до стану,коли вони здатні виконувати властиві їм спеціалізовані фізіологічні функції.
Клітина від початку свого утворення несе у собі паростки власної загибелі у формі ракових генів (клітинних онкогенів), які під впливом хімічних, фізичних чи вірусних канцерогенів перетворилися із союзників на противників.
Активація протоонкогенів
Точкові мутації
Хромосомні транслокації
Вірусна трансдукція
Інсерція генетичного матеріалу
Ампліфікація генів
Вірусна трансдукція
Ретровіруси викликають пошкодження клітинної ДКК шляхом внесення у неї трансформуючого вірусного гена, який називається вірусним онкогеном.
Вірусні онкогени - клітинного походження.
Це - ділянки клітинної ДНК (гени), які колись були захоплені вірусами у власний геном. У нормальних клітинах вони виконували функції регуляторів (стимуляторів) клітинного поділу і підпорядковувалися генам-репресорам, які підтримували їх активність на рівні потреб клітини.
Ці гени, потрапивши у вірусну РНК, зберігають свої властивості стимуляторів клітинного поділу і з цього часу стають вірусними онкогенами.
Доведено, що всі ретровірусні онкогени мають своїх двійників у геномах нормальних клітин.
Вважають, що клітинні онкогени асоціювалися з вірусним геномом у недалекому минулому, і цей процес продовжується і сьогодні
src (вірус саркоми Рауса) - 20 хромосома
mos (вірус саркоми Молоні у мишей) - 8 хромосома
tms (вірус саркоми Мак-Доноxа у кішок) - 5 хромосома
Транслокації являють собою дуже важливий механізм активації клітинних протоонкогенів.
При деяких формах пухлин мають місце хромосомні розриви в тих ділянках, де розташовані клітинні онкогени.
При пухлинах у людей спостерігається три головні класи хромосомних аберацій
транслокації,
делеції
дуплікації (цілих хромосом, сегментів, генів)
Прикладом пухлини, яка виникає в результаті транслокації, може бути лімфома Беркіта.
Для неї характерна взаємна транслокація між хромосомами 8 і 14.
При цьому активується протоонкоген, який розташований у хромосомі 8 в ключовій позиції, в точці розриву, саме там, де транслокований фрагмент цієї хромосоми з’єднується з хромосомою 14.
Інсерція генетичного матеріалу
Активація клітинного онкогена можлива, коли по сусідству з ним в ДНК вбудовується чужорідний (вірусний) генетичний матеріал, який не містить онкогена.
Вірусна ДНК, інсерційована по сусідству з клітинним онкогеном, активує його до ракового рівня експресії.
У людей за таким механізмом може виникати, наприклад, лімфома Беркіта.
Ампліфікація протоонкогенів як механізм індукції раку
Як правило, клітинні онкогени представлені однією копією, але доведено, що кількість копій може збільщуватися результаті спонтанних аномалій реплікації ДНК. Це явище називають ампліфікацією (примноженням).
Збільшення кількості копій онкогенів результується у підвищення їх сумарної експресії, оскільки виникають додаткові матриці для синтезу РНК.
Ампліфікація і збільшена експресія протоонкогенів характерні для деяких пухлин людини.
Вважають, шо за таким механізмом виникає нейробластома і карцинома товстої кишки.
карцинома товстої кишки.
Нейробластома
Карцинома
товстої кишки.
Активація клітинних протоонкогенів шляхом точкових мутацій
Точкова мутація - це мутація, яка зачіпає лише один нуклеотид із багатьох тисяч, але вона перетворює доброякісний протоонкоген в активний онкоген.
Достатньо замінити в онкогені раку сечового міхура людини одну тільки основу - гуанін на іншу - тимін, як неактивний протоонкоген перетворюється в трансформуючий онкоген.
