Реферат Епігенетичні основи і причини взаємозв’язку диференціації клітин, канцерогенезу та старіння


Ухилення дозріваючих клітин від диференціації як умова утворення пухлини



Скачати 298.98 Kb.
Сторінка5/5
Дата конвертації23.10.2016
Розмір298.98 Kb.
ТипРеферат
1   2   3   4   5

Ухилення дозріваючих клітин від диференціації як умова утворення пухлини


Згідно запропонованої автором чотирьохстадійної схеми канцерогенезу [Галицкий, 2003], поряд з появою у клітині несанкціонованих проліферативних і антиапоптозних сигналів в результаті трансформуючих змін клітинних онкогенів (перша стадія канцерогенезу – ініціація) та активізації онкогенів (друга стадія канцерогенезу – промоція) , повинне мати місце і ухилення трансформованої клітини від подальшої диференціації (третя стадія канцерогенезу). У подальшому трансформована клітина збільшує свій онкогенний потенціал, реактивуючи теломеразу, репресуючи антипроліферативні елементи сигнальних каскадів, протидіючи факторам імунобіологічного нагляду, набуваючи здатності синтезувати ангіогени і мотогени (четверта стадія канцерогенезу – пухлинна прогресія).

Однією з молекулярних основ ухилення клітин від спеціалізації є відносний чи абсолютний дефіцит цитокінів, необхідних для активізації модулів генів, відповідальних за подальші стадії дозрівання. Дефіцит цитокінів виникає внаслідок атрофічних процесів, в т.ч. старіння, при аномальній локалізації клітин, на границі двох різних тканин. Будь-який атрофічний і циротичний процес проявляє тенденцію до самопідсилення внаслідок утворення хибного кола наростання аномалій у поширенні та розподілі цитокінів в ураженій тканині та обумовлюваного цим апоптозу все нових нормальних клітин, залежних від даних цитокінів. У результаті ймовірність неотримання якою-небудь трансформованою клітиною даної тканини цитокінів, необхідних для продовження диференціації, з плином часу збільшується, що означає постійне зростання ризику виникнення пухлинного процесу [Галицкий, 2003].

Іншою причиною припинення дозрівання трансформованих клітин може бути несанкціонована активізація або збереження експресії однієї чи кількох miRNA з числа відповідальних за пригнічення спеціалізації клітин, імовірно, внаслідок рекомбінації їх генів з неналежними регуляторними послідовностями або інактивації механізмів, які в нормі повинні викликати репресію даних генів. У результаті продовження диференціації трансформованих клітин стає або ускладненим, потребуючи впливу високих концентрацій необхідних цитокінів, або взагалі неможливим.

Висновки


У результаті проведеної роботи вдалось вперше створити єдину картину діяльності механізмів диференціації клітин, наслідків їх неправильного функціонування, а також еволюції даних механізмів. Основні положення запропонованої гіпотези викладені у наступних висновках:

1. Генна мережа диференціації клітин складається з окремих елементарних функціональних одиниць – модулів генів, керованих позитивним зворотнім зв’язком і відповідальних кожен за свій окремий етап певного напрямку диференціації клітини за принципом “один етап диференціації – один модуль генів”. Еволюційною передумовою виникнення даної мережі було вбудовування сайтів транскрипційних факторів у регуляторні ділянки генів завдяки механізмам рекомбінації.

2. Реконструйована автором структура генної мережі лімфопоезу відповідає структурі, очікуваній у рамках гіпотези про будову генної мережі диференціації клітин. Одним з перших регуляторних рівнів при диференціації клітин є зміна спектру наявних у них мікроРНК, внаслідок якої уможливлюється експресія генів, відповідальних за процеси спеціалізації. Зокрема, молекулярною основою переходу лімфоцитів на стадію незрілих/зрілих В-клітин є припинення експресії гена мікроРНК miR-181.

3. Кількість динуклеотидів 5’-CG-3’ та тринуклеотидів 5’-CNG-3’ у інтерферуючих РНК достовірно перевищує випадкову, а частка інтерферуючих РНК, цілковито позбавлених зазначених сайтів, становить лише 15-20%. Ці дані підтвердили висунуту автором гіпотезу про метилювання ДНК de novo, обумовлене комплементарним зв’язуванням інтерферуючих РНК з ДНК, що повинне мати місце при транскрипційному сайленсингу та алельному виключенні.

4. Алельне виключення генів досягається через мічення одного з алелів епігенетичними маркерами репресії, ініціатором чого виступає молекула мікроРНК, котра утворюється в результаті процесингу некодуючого транскрипта алелів та зв’язується з їх ДНК. Алельне виключення виникло в процесі еволюції з метою репресії множинних копій мобільних елементів геному. Реставрація втраченої епігенетичної інформації та необмежений за тривалістю сайленсинг транспозонів забезпечуються метилюванням ДНК de novo, що ініціюється набором наявних у недиференційованих клітинах інтерферуючих РНК.

5. Репресія генів окремих мікроРНК, будучи необхідною для диференціації клітин, в той же час може вести до поступової втрати епігенетичних маркерів репресії ДНК і, з віком, до дерепресії дрімаючих транспозонів. Внаслідок викликаної останніми дестабілізації геному більшість клітин гине, що і викликає старіння як явище, при цьому окремі клітини зазнають злоякісної трансформації, тим самим пов’язуючи старіння і вікове зростання онкозахворюваності – явищ, які, з іншої сторони, є побічним ефектом діяльності генної мережі диференціації клітин.



6. Ухилення дозріваючих клітин від подальшої диференціації внаслідок неактивності відповідальної за неї групи генів – через відсутність цитокінів або несанкціоновану присутність комплементарної мікроРНК – є однією з необхідних умов успішного канцерогенезу. Оскільки старіння супроводжується наростаючим дефіцитом цитокінів, цим обумовлюється ще одна причина взаємозв’язку старіння та вікового зростання онкозахворюваності.

Перелік основних публікацій циклу


  1. Галицький В. Кластери генів як складові елементи фрактальної структури генної системи, що контролює процеси диференціації та детермінації клітин // Тези доповідей 2-го Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених.– Тернопіль: Укрмедкнига, 1998.– C.36-37. (Публікація, у якій вперше запропонована гіпотеза, що за кожен окремий етап диференціації клітини відповідає окрема група генів, керована позитивним зворотнім зв’язком).

  2. Галицкий В.А. Детерминация и дифференцировка клеток: концепция кластеров генов // Цитология.– 2001.– Т.43, № 10.– С.913-925. (Гіпотеза про модульну будову генної мережі диференціації клітин була деталізована).

  3. Галицкий В.А. Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигналов // Вопросы онкологии.– 2003.– Т.49, № 3.– С.278-293. (Обгрунтована теорія чотирьохстадійного канцерогенезу).

  4. Галицький В.А., Комісаренко С.В. Деякі механізми диференціації лімфоїдних клітин // Укр. біохім. журн.– 2007.– Т.79, №4.– С.5-17. (Реконструкція генної мережі Т-лімфопоезу).

  5. Галицкий В.А. Гипотеза о механизме инициации малыми РНК метилирования ДНК de novo и аллельного исключения. // Цитология, 2008, Т.50, № 4.- С.277-286. (Запропоновано механізм RNAi-залежного метилювання ДНК і його участі у алельному виключенні та диференціації клітин).

  6. Галицький В.А., Комісаренко С.В. Рекомбінація у локусах імуноглобулінових генів // Біополімери і клітина, 2009, Т.25, №1.– С.12-26. (Реконструкція генної мережі В-лімфопоезу; запропоновано пояснення механізму алельного виключення імуноглобулінових генів на основі ідеї про RNAi-залежне метилювання ДНК).


Наук. співр, к.б.н. В.А. Галицький
Каталог: sites -> default -> files -> referats
referats -> Розробка й аналіз методів реалізації прискорення задач закриття інформації на різних обчислювальних платформах
referats -> Обґрунтування адаптивних стратегій рослин для ресурсозбереження та агровиробництва
referats -> Реферат циклу наукових праць за темою індикація стану техногенного середовища за мінливістю судинних рослин
referats -> Реферат роботи „ Моделювання інвестиційних процесів в агропромисловому комплексі України
referats -> Реферат монографії на здобуття щорічної премії Президента України для молодих вчених
referats -> Реферат циклу наукових праць "Українська революція 1917 1921 рр."
referats -> Реферат циклу робіт «Роль молекулярних структур клітин та мікроорганізмів в формуванні імунорезистентності організму в нормі та при патології»
referats -> Реферат роботи, представленої на здобуття Премії Президента України для молодих вчених за 200


Поділіться з Вашими друзьями:
1   2   3   4   5


База даних захищена авторським правом ©uchika.in.ua 2019
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка